慢性乙型肝炎的鉴别诊断及常见并发症
聂青和,中国人民解放军第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心 陕西省西安市 710038
项目负责人:聂青和,710038,陕西省西安市新寺路1号,中国人民解放军第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心. nieqinghe@hotmail.com
电话:029-3377742 传真:029-3537377
收稿日期:2002-12-10 接受日期:2002-12-20
聂青和.慢性乙型肝炎的鉴别诊断及常见并发症.世界华人消化杂志 2003;11(6):766-768
0 引言临床医师特别是内科医师会经常遇到肝功能检测持续或反复异常的患者，如能尽快明确其病因、疾病进展程度和预后，给予恰当的治疗，则可有效地阻止疾病恶化，阻断其向肝硬化、肝癌的发展.多种原因均可引起慢性肝炎，如酒精、药物、代谢性和自身免疫性疾病等，但在我国目前仍以病毒性肝炎(指HBV、HCV、HDV感染)最为多见.
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慢性乙型肝炎是指既往有乙型肝炎或HBV携带史，或急性乙型肝炎病程超过6mo，而目前仍有肝炎症状、体征及肝功异常者可以诊断为慢性乙型肝炎(CHB)[1].严格讲,CHB是HBV感染引起的具有慢性肝炎组织学改变特征的病理过程，他处在急性肝炎之后和肝硬化之前，是病程超过6mo而持续存在的肝细胞坏死和炎症.
1 慢性HBV感染急性活动[2]短期内出现持续数日以上的发热、乏力、消化道症状和肝区疼痛等症状，肝肿大和压痛等体征，ALT升高，参考流行病学资料，可诊断为急性病毒性肝炎，但需与慢性乙肝的急性活动相鉴别.急性无黄疸病例症状轻微多不自觉，目前求医的“急性”无黄疸性乙型肝炎多为AsC的急性活动，二者可以从表1中的几个方面加以鉴别.
表1 急性乙型肝炎与慢性HBV感染急性活动的鉴别
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2 慢性乙型肝炎鉴别诊断
2.1各型肝炎的鉴别[3] 慢性病毒性肝炎可由HBV、HBV合并HDV或HCV引起，他们在临床、生化及组织学的表现有所不同.(1)慢性丙型肝炎:起病隐匿，患者多有输血或血制品史，症状较轻，多无黄疸或仅有轻度黄疸，肝、脾肿大较少、较轻，ALT轻度增高；病情活动后又缓解，以波动的临床经过为特征；肝组织炎症较轻，界面性炎症仅占汇管区周边一部分，小叶内炎症亦轻微，病程长期迁延后可有较重的纤维化.病毒标志物检查可有抗HCV和/或HCV-RNA阳性.(2)慢性丁型肝炎：没有特殊的临床表现，在下列情况下需考虑本病:迅速进展的HBsAg(+)慢性肝炎和肝硬化；抗HBe(+)/血清HBV-DNA(-)的慢性肝炎；长期稳定的AsC病变突然激活；来自HDV感染高发区的慢性乙型肝炎患者.在血清或肝组织中检出HDV抗原或其RNA，血清中出现高滴度IgM或IgG型抗HD抗体可确定HDV的慢性感染.(3)重叠感染其他病毒:鉴别引起病变活动的病原体的最确切方法可能是肝内特异性CTL对感染细胞的杀伤效应，但难以常规检测.外周血检出的病毒不一定是引起肝病变的“元凶”，检出肝病变活动的病原在HAV、HBV及HDV需用各自病毒特异性IgM抗体；在HCV需用IgG型抗体；在HEV，因IgM型抗体不够灵敏和特异，IgG型抗体可混淆过去感染，重叠HEV感染的诊断需结合临床分析.
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2.2 药物性肝炎 药物可引起各种类型的肝损害，引起肝损害的机制可以是药物或其代谢产物的直接毒性作用或免疫特应性.多数药物各自引起一种病变，有些药物可引起多种病变，一种病变也可以由不同药物引起.药物也可加重原已存在的肝脏病变.药物性肝炎的临床表现如一般肝炎，继续应用病因性药物可使肝组织炎症激活；广泛的汇管区和汇管区周围炎，以及明确的纤维化，支持慢性药物性肝炎的诊断.应用某些药物的慢性HBV感染者，病情加重时需考虑药物反应.这类药物包括双醋酚丁、甲基多巴、异烟肼、酮康唑、硝基呋喃噻啶等.一般停药后临床和生化改变可有不同程度的改善或恢复，再次用药后病变可复发加重.
2.3 中毒性肝炎 为除药物以外其他物质引起的肝脏的毒性损害，其表现和发生机制基本同药物性肝炎.一般消除毒性物质后，临床和生化改变可有不同程度的改善或恢复，再次接触有毒物质时肝损害可复发加重.也有一些剧毒物质可引起不可恢复的肝损害，甚至引起死亡.
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2.4 酒精性肝病 酒精性肝病已成为我国仅次于病毒性肝炎的第二肝病病因.国外有人报道每日饮酒精80g，连续5 a后即可有人成为肝硬化.酒精性肝病可分为单纯型(纯由酒精引起)和混合型(伴有HBV或HCV感染)，后者在组织学上为酒精肝纤维化和病毒性慢性肝炎的混合表现.酗酒者慢性肝炎除有过量饮酒所致肝损伤外，更可有某种免疫学机制在起作用.典型酒精性肝炎与慢性乙型肝炎容易鉴别,但以各种程度肝细胞损害纤维化为特征的酒精性肝纤维症一般无炎细胞浸润.部分病例于扩大的Glisson囊及纤维间隔可有轻度淋巴细胞浸润，须与慢性乙肝鉴别.
2.5 脂肪性肝炎(脂肪肝) 是指非酒精性脂肪肝，严重者可发展为肝硬化.脂肪肝为营养障碍性肝损害之一，多并发于肥胖或糖尿病患者，与酒精性肝损害不易鉴别.脂肪肝多见于肥胖者，女性较男性多见，伴有糖尿病、高脂血症者为易发因素.肝脂肪沉着、小叶中心部肝细胞周围性纤维化和小叶中心性或小叶周边性马洛里小体可帮助鉴别.该病也不乏有Glisson囊及窦内出现淋巴细胞浸润者，须与慢性乙型肝炎鉴别.
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2.6自身免疫性性肝炎 自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis，AIH)原因尚不清楚，但可除外其他损害肝脏的多种因素，如病毒、药物、遗传性和代谢性肝损伤.AIH在我国较少见，约占慢性肝病的10-20%，女性多于男性(4:1).目前将抗核抗体(ANA)和/或抗平滑肌抗体(SMA)阳性者列为I型，发病年龄有10-20岁和45-70岁两个高峰.将抗肝肾微粒体抗体(LKM)阳性列为Ⅱ型,多见于2-14岁的儿童,成人仅占4%，ANA和SMA均为阴性.通常是中年妇女有自身免疫表现的慢性肝炎.其黄疸、蜘蛛痣、肝掌、脾肿大等较慢性乙型肝炎多见，并可有闭经等内分泌障碍，还可有肾炎、关节炎、心肌炎及心包炎等多脏器病变.自身免疫性肝炎以检出自身抗体为最明显的特征，约75%可检出抗核抗体，65%可检出抗平滑肌抗体，25%可检出抗线粒体抗体，同时存在γ球蛋白明显增高.该型肝炎的另一特点就是用肾上腺皮质激素治疗有效.
2.7肝豆状核变性 肝豆状核变性亦称Wilson病，为遗传性铜代谢障碍引起的疾病，以肝硬化、锥体系统神经症状和角膜色素环(K-F环)三联征为突出的临床表现.半数患者首先发现肝脾肿大、肝功能异常，长期ALT轻度升高，易被误诊为慢性病毒性肝炎.本病已成为儿童及青少年肝病较多见的病因之一.血清铜蓝蛋白减低、尿铜增多，肝活检铜含量增多.治疗可试用D青霉胺和硫酸锌等排铜药物.有条件可行异体原位肝移植手术.
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3 HBV感染的常见并发症[4]HBV感染属不严格的嗜肝性感染，病变主要表现为肝脏损害，但HBV还具有泛嗜性特点，除主要在肝细胞内繁殖外，还可在骨髓细胞、PBMC、肾脏、心、肺、肠、胰、脾、脑等多种组织器官中检出.虽然HBV在肝外组织器官中的量少，病毒蛋白的表达常不完全而较少发生病变，但由于免疫复合物或其他免疫机制介导，仍可出现一些肝外表现和并发症，其中主要以肾脏、胆道、胰腺及血液系统合并症为主(表2).
表2HBV感染的常见并发症
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表3慢性乙型肝炎活动性与非活动性的鉴别
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4 病变活动性检测和评价慢性HBV感染以后的最终结果取决于病变的活动与否.慢性乙型肝炎的活动性病变是在病情进展中的病变，主要包括慢性乙肝轻度B亚型(界面性炎症)、中度(桥接坏死)、重度(融合坏死、花结形成)和活动性肝硬化(结节周围界面性炎症)等，有发生肝炎后肝硬化、重症肝炎或肝衰竭的可能性.非活动性病变是病情稳定的病变，主要包括灶性炎、反应炎、慢性乙肝轻度A亚型(汇管区炎)、活动静息后的残余病变和非活动性肝硬化，病情即使迁延或已有小叶改建，只要炎症吸收，预后仍较好.因而区分病变的活动性和非活动性是十分必要的，二者虽然是相对稳定的，但也是可以相互转变的[5].
临床症状、体征和实验室检查的多种参数都是非特异性的，并不能准确地反映病变的特点，因此难以作为鉴别活动性的可靠依据.若无肝组织病理检查，有时很难明确诊断.肝穿刺组织学病理检查虽是确诊慢性乙型肝炎的金标准，但有时由于病变分布不均匀，仍有偶尔误诊的可能.表3列举了部分鉴别的要点，对判定慢性乙型肝炎的活动性可能有所帮助.正确的鉴别有赖于临床资料和病理检查的综合分析，对一时难以确定的病例，进行定期复查将能提高确诊率.
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5 参考文献1 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志 2000;8:324-329
2 Sherlock S.Clinical features of hepatitis. In: Zuckerman AJ, Thomas HC. Viralhepatitis. London: Churchill Living,1997:1-14
3 刘泽富,聂青和.病毒性肝炎的诊断与治疗.第1版.北京:人民军医出版社, 2001:449-477
4 骆抗先.乙型肝炎的基础和临床.第2版.北京:人民卫生出版社, 2001:445-472
5 Hsu YS, Chien RN, Yeh CT, Sheen IS, Chiou HY, Chu CM, Liaw YF.Long-Term outcome after spontaneous
HBeAgseroconversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2002;35:1522-1526, 百拇医药
项目负责人:聂青和,710038,陕西省西安市新寺路1号,中国人民解放军第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心. nieqinghe@hotmail.com
电话:029-3377742 传真:029-3537377
收稿日期:2002-12-10 接受日期:2002-12-20
聂青和.慢性乙型肝炎的鉴别诊断及常见并发症.世界华人消化杂志 2003;11(6):766-768
0 引言临床医师特别是内科医师会经常遇到肝功能检测持续或反复异常的患者，如能尽快明确其病因、疾病进展程度和预后，给予恰当的治疗，则可有效地阻止疾病恶化，阻断其向肝硬化、肝癌的发展.多种原因均可引起慢性肝炎，如酒精、药物、代谢性和自身免疫性疾病等，但在我国目前仍以病毒性肝炎(指HBV、HCV、HDV感染)最为多见.
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慢性乙型肝炎是指既往有乙型肝炎或HBV携带史，或急性乙型肝炎病程超过6mo，而目前仍有肝炎症状、体征及肝功异常者可以诊断为慢性乙型肝炎(CHB)[1].严格讲,CHB是HBV感染引起的具有慢性肝炎组织学改变特征的病理过程，他处在急性肝炎之后和肝硬化之前，是病程超过6mo而持续存在的肝细胞坏死和炎症.
1 慢性HBV感染急性活动[2]短期内出现持续数日以上的发热、乏力、消化道症状和肝区疼痛等症状，肝肿大和压痛等体征，ALT升高，参考流行病学资料，可诊断为急性病毒性肝炎，但需与慢性乙肝的急性活动相鉴别.急性无黄疸病例症状轻微多不自觉，目前求医的“急性”无黄疸性乙型肝炎多为AsC的急性活动，二者可以从表1中的几个方面加以鉴别.
表1 急性乙型肝炎与慢性HBV感染急性活动的鉴别
| 鉴别点 | 急性乙型肝炎 | AsC急性活动 |
| 初发症状 | 典型 | 较轻 |
| 过去史 | 无 | 曾检出过HBsAg |
| 家族史 | 一般无慢性HBV | 常有慢性HBV |
| 感染者 | 感染者 | |
| 黄疸 | 有或无 | 常无 |
| ALT升高 | 500-1 000 U/L | 200-600 U/L |
| IgM抗HBc(滴度) | > 1:1000 | (-),或< 1:1 000 |
| HBeAg | 早期血清转换 | 持续(+)或转换 |
| HBsAg | 6 mo内阴转 | 炎症可消退,HBsAg持续 |
| 肝组织活检 | 小叶炎症 | 汇管区炎症明 |
| 明显而均匀 | 显,可有纤维化 | |
| 病程 | ≤ 6 mo | >6 mo |
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2 慢性乙型肝炎鉴别诊断
2.1各型肝炎的鉴别[3] 慢性病毒性肝炎可由HBV、HBV合并HDV或HCV引起，他们在临床、生化及组织学的表现有所不同.(1)慢性丙型肝炎:起病隐匿，患者多有输血或血制品史，症状较轻，多无黄疸或仅有轻度黄疸，肝、脾肿大较少、较轻，ALT轻度增高；病情活动后又缓解，以波动的临床经过为特征；肝组织炎症较轻，界面性炎症仅占汇管区周边一部分，小叶内炎症亦轻微，病程长期迁延后可有较重的纤维化.病毒标志物检查可有抗HCV和/或HCV-RNA阳性.(2)慢性丁型肝炎：没有特殊的临床表现，在下列情况下需考虑本病:迅速进展的HBsAg(+)慢性肝炎和肝硬化；抗HBe(+)/血清HBV-DNA(-)的慢性肝炎；长期稳定的AsC病变突然激活；来自HDV感染高发区的慢性乙型肝炎患者.在血清或肝组织中检出HDV抗原或其RNA，血清中出现高滴度IgM或IgG型抗HD抗体可确定HDV的慢性感染.(3)重叠感染其他病毒:鉴别引起病变活动的病原体的最确切方法可能是肝内特异性CTL对感染细胞的杀伤效应，但难以常规检测.外周血检出的病毒不一定是引起肝病变的“元凶”，检出肝病变活动的病原在HAV、HBV及HDV需用各自病毒特异性IgM抗体；在HCV需用IgG型抗体；在HEV，因IgM型抗体不够灵敏和特异，IgG型抗体可混淆过去感染，重叠HEV感染的诊断需结合临床分析.
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2.2 药物性肝炎 药物可引起各种类型的肝损害，引起肝损害的机制可以是药物或其代谢产物的直接毒性作用或免疫特应性.多数药物各自引起一种病变，有些药物可引起多种病变，一种病变也可以由不同药物引起.药物也可加重原已存在的肝脏病变.药物性肝炎的临床表现如一般肝炎，继续应用病因性药物可使肝组织炎症激活；广泛的汇管区和汇管区周围炎，以及明确的纤维化，支持慢性药物性肝炎的诊断.应用某些药物的慢性HBV感染者，病情加重时需考虑药物反应.这类药物包括双醋酚丁、甲基多巴、异烟肼、酮康唑、硝基呋喃噻啶等.一般停药后临床和生化改变可有不同程度的改善或恢复，再次用药后病变可复发加重.
2.3 中毒性肝炎 为除药物以外其他物质引起的肝脏的毒性损害，其表现和发生机制基本同药物性肝炎.一般消除毒性物质后，临床和生化改变可有不同程度的改善或恢复，再次接触有毒物质时肝损害可复发加重.也有一些剧毒物质可引起不可恢复的肝损害，甚至引起死亡.
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2.4 酒精性肝病 酒精性肝病已成为我国仅次于病毒性肝炎的第二肝病病因.国外有人报道每日饮酒精80g，连续5 a后即可有人成为肝硬化.酒精性肝病可分为单纯型(纯由酒精引起)和混合型(伴有HBV或HCV感染)，后者在组织学上为酒精肝纤维化和病毒性慢性肝炎的混合表现.酗酒者慢性肝炎除有过量饮酒所致肝损伤外，更可有某种免疫学机制在起作用.典型酒精性肝炎与慢性乙型肝炎容易鉴别,但以各种程度肝细胞损害纤维化为特征的酒精性肝纤维症一般无炎细胞浸润.部分病例于扩大的Glisson囊及纤维间隔可有轻度淋巴细胞浸润，须与慢性乙肝鉴别.
2.5 脂肪性肝炎(脂肪肝) 是指非酒精性脂肪肝，严重者可发展为肝硬化.脂肪肝为营养障碍性肝损害之一，多并发于肥胖或糖尿病患者，与酒精性肝损害不易鉴别.脂肪肝多见于肥胖者，女性较男性多见，伴有糖尿病、高脂血症者为易发因素.肝脂肪沉着、小叶中心部肝细胞周围性纤维化和小叶中心性或小叶周边性马洛里小体可帮助鉴别.该病也不乏有Glisson囊及窦内出现淋巴细胞浸润者，须与慢性乙型肝炎鉴别.
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2.6自身免疫性性肝炎 自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis，AIH)原因尚不清楚，但可除外其他损害肝脏的多种因素，如病毒、药物、遗传性和代谢性肝损伤.AIH在我国较少见，约占慢性肝病的10-20%，女性多于男性(4:1).目前将抗核抗体(ANA)和/或抗平滑肌抗体(SMA)阳性者列为I型，发病年龄有10-20岁和45-70岁两个高峰.将抗肝肾微粒体抗体(LKM)阳性列为Ⅱ型,多见于2-14岁的儿童,成人仅占4%，ANA和SMA均为阴性.通常是中年妇女有自身免疫表现的慢性肝炎.其黄疸、蜘蛛痣、肝掌、脾肿大等较慢性乙型肝炎多见，并可有闭经等内分泌障碍，还可有肾炎、关节炎、心肌炎及心包炎等多脏器病变.自身免疫性肝炎以检出自身抗体为最明显的特征，约75%可检出抗核抗体，65%可检出抗平滑肌抗体，25%可检出抗线粒体抗体，同时存在γ球蛋白明显增高.该型肝炎的另一特点就是用肾上腺皮质激素治疗有效.
2.7肝豆状核变性 肝豆状核变性亦称Wilson病，为遗传性铜代谢障碍引起的疾病，以肝硬化、锥体系统神经症状和角膜色素环(K-F环)三联征为突出的临床表现.半数患者首先发现肝脾肿大、肝功能异常，长期ALT轻度升高，易被误诊为慢性病毒性肝炎.本病已成为儿童及青少年肝病较多见的病因之一.血清铜蓝蛋白减低、尿铜增多，肝活检铜含量增多.治疗可试用D青霉胺和硫酸锌等排铜药物.有条件可行异体原位肝移植手术.
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3 HBV感染的常见并发症[4]HBV感染属不严格的嗜肝性感染，病变主要表现为肝脏损害，但HBV还具有泛嗜性特点，除主要在肝细胞内繁殖外，还可在骨髓细胞、PBMC、肾脏、心、肺、肠、胰、脾、脑等多种组织器官中检出.虽然HBV在肝外组织器官中的量少，病毒蛋白的表达常不完全而较少发生病变，但由于免疫复合物或其他免疫机制介导，仍可出现一些肝外表现和并发症，其中主要以肾脏、胆道、胰腺及血液系统合并症为主(表2).
表2HBV感染的常见并发症
| 并发症 | 肝炎病期 | 发生频率 | 可能机制 |
| 相关性肾炎 | 多见于AsC | 儿童不少见 | 循环免疫复合物沉积、病毒侵袭 |
| 轻型肾病 | 急性乙肝 | 不少见 | 不明 |
| 肾小管酸血症 | 慢性肝病 | 较少见 | 肝、肾抗原交叉免疫 |
| 胆道感染 | 急性乙肝,慢性肝病 | 约50 % | 病毒侵袭、细菌感染 |
| 急性胰腺炎 | 重型乙肝最常见 | 很常见 | 病毒侵袭 |
| 溶血性贫血 | 急性或慢性乙肝 | 较常见 | 传缺陷、自身免疫 |
| 再生障碍性贫血 | 肝炎恢复后 | 罕见 | 病毒损害骨髓细胞、染色体异常 |
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表3慢性乙型肝炎活动性与非活动性的鉴别
| 活动性慢性乙型肝炎 | 非活动性慢性乙型肝炎 |
| 症状重，黄疸，肝脾肿大，ALT持续增高(确诊) | 症状轻微(可能确诊) |
| 出现肝外病变，或自身抗体阳性(很可能确诊) | 罕见 |
| 血清白蛋白偏低，球蛋白偏高(很可能) | 罕见 |
| 血象一种或数种血细胞降低(可能) | 罕见 |
| 症状虽轻微，观察中病情有较大的波动(可能) | 症状轻微，长期稳定(很可能) |
| 虽抗HBe阳性，病情仍活动(很可能) | 抗HBe阳性，病情稳定(确诊) |
| 明显的界面性炎症伴桥接坏死(确诊) | 汇管区炎，界板完整(确诊) |
| 无汇管区周围炎，但腺泡内炎症明显(可能取样不足) |
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4 病变活动性检测和评价慢性HBV感染以后的最终结果取决于病变的活动与否.慢性乙型肝炎的活动性病变是在病情进展中的病变，主要包括慢性乙肝轻度B亚型(界面性炎症)、中度(桥接坏死)、重度(融合坏死、花结形成)和活动性肝硬化(结节周围界面性炎症)等，有发生肝炎后肝硬化、重症肝炎或肝衰竭的可能性.非活动性病变是病情稳定的病变，主要包括灶性炎、反应炎、慢性乙肝轻度A亚型(汇管区炎)、活动静息后的残余病变和非活动性肝硬化，病情即使迁延或已有小叶改建，只要炎症吸收，预后仍较好.因而区分病变的活动性和非活动性是十分必要的，二者虽然是相对稳定的，但也是可以相互转变的[5].
临床症状、体征和实验室检查的多种参数都是非特异性的，并不能准确地反映病变的特点，因此难以作为鉴别活动性的可靠依据.若无肝组织病理检查，有时很难明确诊断.肝穿刺组织学病理检查虽是确诊慢性乙型肝炎的金标准，但有时由于病变分布不均匀，仍有偶尔误诊的可能.表3列举了部分鉴别的要点，对判定慢性乙型肝炎的活动性可能有所帮助.正确的鉴别有赖于临床资料和病理检查的综合分析，对一时难以确定的病例，进行定期复查将能提高确诊率.
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5 参考文献1 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志 2000;8:324-329
2 Sherlock S.Clinical features of hepatitis. In: Zuckerman AJ, Thomas HC. Viralhepatitis. London: Churchill Living,1997:1-14
3 刘泽富,聂青和.病毒性肝炎的诊断与治疗.第1版.北京:人民军医出版社, 2001:449-477
4 骆抗先.乙型肝炎的基础和临床.第2版.北京:人民卫生出版社, 2001:445-472
5 Hsu YS, Chien RN, Yeh CT, Sheen IS, Chiou HY, Chu CM, Liaw YF.Long-Term outcome after spontaneous
HBeAgseroconversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2002;35:1522-1526, 百拇医药
