中药新药长期毒性试验设计的重要性
成功的试验研究必须有一个完善而周密的试验设计方案。试验设计是否合理与可行关系到研究结果的可靠与否。任何未经周密考虑，在设计上存在较大失误的研究不可能得出客观、公正的试验结论R虼耍诮芯咛宓氖匝檠芯恐埃?br>应在分析大量相关资料的基础上，设计制定完整、详细的研究计划。y}-!:3, 百拇医药
中药已有数千年的历史，积累了大量的临床应用经验，相对于化学药而言，多数中药具有作用缓和、毒性低的特点，但仍不能忽视对中药新药的安全性研究。随着科学技术的进步，大量新技术、新工艺应用于中药新药的开发，使得有些中药新药已不同于传统的中药，安全性评价显得更加重要。安全性评价中的长期毒性试验(以下简称长毒试验)研究具有周期长、耗资高、工作量大的特点，若因试验设计不合理，不能给临床试验提供足够的有用信息，既浪费人力物力，也会影响药品研发的速度。y}-!:3, 百拇医药
现仅从试验周期、给药剂量及观察指标的选择上谈谈中药新药长期毒性试验设计的重要性。y}-!:3, 百拇医药
◆合理设计试验周期的重要性y}-!:3, 百拇医药
长毒试验的目的之一是观察重复给药情况下的毒性特征。有些药物的毒性反应是在较长时间用药后才出现的，没有足够的给药周期则不能充分暴露药物的毒性。如三环类抗精神病药是在连续给药后6～12个月才出现犬的视网膜病变和晶状体病变，蒽醌类成分的致癌性和肾毒性是在连续给药6个月以后才发现的。如果没有足够的给药周期，这些毒性反应将会被掩盖。y}-!:3, 百拇医药
长毒试验给药周期的一般观点是临床疗程的2～4倍。试验周期的选择一方面应考虑临床疗程研究需要，另一方面要考虑疾病的特点及当前这类药物的临床实际用药情况，对于主治(适应症)有若干项者，应考虑临床实际用药最长疗程的主治(适应症)。y}-!:3, 百拇医药
在审评中，我们常见有不少中药长毒试验的给药周期设计仅按拟临床研究方案制订的疗程来确定，但临床方案中疗程的设计，主要考虑的是在确定的疗程时间内观察药物的有效性⒎鞘导视靡┦奔涞某ざ獭H缒骋恢瘟铺悄虿〉囊┪铮?br>临床方案中疗程设计为一个月，根据一个月疗程进行了两个月的长毒试验，而糖尿病实际的临床用药却可能是长期的。这样，依据两个月的长毒试验结果难以判断更长时间给药的安全性，不能支持其在临床上的更长时间用药和临床不同疗程的研究。y}-!:3, 百拇医药
对一些治疗慢性病的药，如用于降血脂、降血压、抗抑郁等类药物，在临床上一般需长期应用，为了支持其将来在临床可能长期用药的安全性，应按最长试验周期进行长毒试验。
◆合理设计试验剂量的重要性d(9p, 百拇医药
在设计长毒试验剂量时，低剂量应略高于主要药效学研究的有效剂量，目的是为了观察在治疗量时药物是否踩欠窕岢鱿指弊饔蒙踔炼拘苑从Γ桓呒亮?br>力求动物出现明显毒性反应或个别动物死亡，目的是为了充分暴露药物可能的中毒靶器官及中毒致死原因，以便为临床寻找合适的解救措施；在高低剂量间应至少再设一中剂量组，以考察药物毒性反应的量效关系，判断药物可能的安全范围，为临床研究时剂量的调整提供一定的安全依据。d(9p, 百拇医药
有些长毒试验设计时不考虑有效剂量与毒性剂量之间的关系，不进行预试验，仅凭经验和对相关技术要求的片面理解盲目设计试验剂量，在试验完成后才发现剂量设计上的明显缺陷而难以弥补。例如一个有效部位中药，在进行长毒试验时，剂量设置很大，所有剂量均出现明显毒性反应而不得不降低剂量重新进行试验。但更常见的剂量设计问题是剂量设置过低，如某一抗风湿类药，在药效学试验高剂量时观察到动物出现某些异常，由于担心长毒试验剂量过大出现明显毒性而使药品不能通过审评，在长毒试验设计时仅采用与药效学试验基本相当的剂量，这样，其试验因未达到长毒试验的目的而无法对其安全性进行正确评价。d(9p, 百拇医药
◆合理设计观察指标的重要性d(9p, 百拇医药
长毒试验中，常规观察指标是从毒理学长期累积的经验教训中总结出来的。但是常规指标仅是观察共性问题，不能很好地发现新药的一些特殊毒性反应，因此，还应针对受试物特点、或在其他试验中已观察到的某些改变及文献资料，增加相应的观察指标，以获取更全面的安全性信息。如有一抗血吸虫病药，在代谢研究中发现它在视神经中含量非常高，但未引起研究者的重视，未对视觉系统进行功能及病理观察，结果在临床试验中造成数人视神经及视网膜不可逆转的损伤，给受试者带来了无法挽回的长期痛苦，而这种情况本来是可以避免的。 ∽酆戏治瞿壳爸幸┬乱┭芯恐幸恍┐嬖谖侍獾某て诙拘允匝椋涫О艿闹饕?br>原因集中在试验设计上。以上所举仅是较常见的一些问题，其他如动物数、恢复期观察等都是需要注意的问题。充分认识长毒试验设计的重要性，进行科学、规范的长毒试验研究不仅是新药研究审批的基本要求，更是客观认识药物安全性的需要。d(9p, 百拇医药
国家食品药品监管局药品审评中心 黄芳华 朱家谷等(黄芳华；朱家谷 )
中药已有数千年的历史，积累了大量的临床应用经验，相对于化学药而言，多数中药具有作用缓和、毒性低的特点，但仍不能忽视对中药新药的安全性研究。随着科学技术的进步，大量新技术、新工艺应用于中药新药的开发，使得有些中药新药已不同于传统的中药，安全性评价显得更加重要。安全性评价中的长期毒性试验(以下简称长毒试验)研究具有周期长、耗资高、工作量大的特点，若因试验设计不合理，不能给临床试验提供足够的有用信息，既浪费人力物力，也会影响药品研发的速度。y}-!:3, 百拇医药
现仅从试验周期、给药剂量及观察指标的选择上谈谈中药新药长期毒性试验设计的重要性。y}-!:3, 百拇医药
◆合理设计试验周期的重要性y}-!:3, 百拇医药
长毒试验的目的之一是观察重复给药情况下的毒性特征。有些药物的毒性反应是在较长时间用药后才出现的，没有足够的给药周期则不能充分暴露药物的毒性。如三环类抗精神病药是在连续给药后6～12个月才出现犬的视网膜病变和晶状体病变，蒽醌类成分的致癌性和肾毒性是在连续给药6个月以后才发现的。如果没有足够的给药周期，这些毒性反应将会被掩盖。y}-!:3, 百拇医药
长毒试验给药周期的一般观点是临床疗程的2～4倍。试验周期的选择一方面应考虑临床疗程研究需要，另一方面要考虑疾病的特点及当前这类药物的临床实际用药情况，对于主治(适应症)有若干项者，应考虑临床实际用药最长疗程的主治(适应症)。y}-!:3, 百拇医药
在审评中，我们常见有不少中药长毒试验的给药周期设计仅按拟临床研究方案制订的疗程来确定，但临床方案中疗程的设计，主要考虑的是在确定的疗程时间内观察药物的有效性⒎鞘导视靡┦奔涞某ざ獭H缒骋恢瘟铺悄虿〉囊┪铮?br>临床方案中疗程设计为一个月，根据一个月疗程进行了两个月的长毒试验，而糖尿病实际的临床用药却可能是长期的。这样，依据两个月的长毒试验结果难以判断更长时间给药的安全性，不能支持其在临床上的更长时间用药和临床不同疗程的研究。y}-!:3, 百拇医药
对一些治疗慢性病的药，如用于降血脂、降血压、抗抑郁等类药物，在临床上一般需长期应用，为了支持其将来在临床可能长期用药的安全性，应按最长试验周期进行长毒试验。
◆合理设计试验剂量的重要性d(9p, 百拇医药
在设计长毒试验剂量时，低剂量应略高于主要药效学研究的有效剂量，目的是为了观察在治疗量时药物是否踩欠窕岢鱿指弊饔蒙踔炼拘苑从Γ桓呒亮?br>力求动物出现明显毒性反应或个别动物死亡，目的是为了充分暴露药物可能的中毒靶器官及中毒致死原因，以便为临床寻找合适的解救措施；在高低剂量间应至少再设一中剂量组，以考察药物毒性反应的量效关系，判断药物可能的安全范围，为临床研究时剂量的调整提供一定的安全依据。d(9p, 百拇医药
有些长毒试验设计时不考虑有效剂量与毒性剂量之间的关系，不进行预试验，仅凭经验和对相关技术要求的片面理解盲目设计试验剂量，在试验完成后才发现剂量设计上的明显缺陷而难以弥补。例如一个有效部位中药，在进行长毒试验时，剂量设置很大，所有剂量均出现明显毒性反应而不得不降低剂量重新进行试验。但更常见的剂量设计问题是剂量设置过低，如某一抗风湿类药，在药效学试验高剂量时观察到动物出现某些异常，由于担心长毒试验剂量过大出现明显毒性而使药品不能通过审评，在长毒试验设计时仅采用与药效学试验基本相当的剂量，这样，其试验因未达到长毒试验的目的而无法对其安全性进行正确评价。d(9p, 百拇医药
◆合理设计观察指标的重要性d(9p, 百拇医药
长毒试验中，常规观察指标是从毒理学长期累积的经验教训中总结出来的。但是常规指标仅是观察共性问题，不能很好地发现新药的一些特殊毒性反应，因此，还应针对受试物特点、或在其他试验中已观察到的某些改变及文献资料，增加相应的观察指标，以获取更全面的安全性信息。如有一抗血吸虫病药，在代谢研究中发现它在视神经中含量非常高，但未引起研究者的重视，未对视觉系统进行功能及病理观察，结果在临床试验中造成数人视神经及视网膜不可逆转的损伤，给受试者带来了无法挽回的长期痛苦，而这种情况本来是可以避免的。 ∽酆戏治瞿壳爸幸┬乱┭芯恐幸恍┐嬖谖侍獾某て诙拘允匝椋涫О艿闹饕?br>原因集中在试验设计上。以上所举仅是较常见的一些问题，其他如动物数、恢复期观察等都是需要注意的问题。充分认识长毒试验设计的重要性，进行科学、规范的长毒试验研究不仅是新药研究审批的基本要求，更是客观认识药物安全性的需要。d(9p, 百拇医药
国家食品药品监管局药品审评中心 黄芳华 朱家谷等(黄芳华；朱家谷 )