同型半胱氨酸的拮抗与心血管疾病的预防
同型半胱氨酸(HCY)被证明是动脉粥样硬化等心血管疾病的独立危险因子，与此相关的心血管疾病预防药物也是北京大学药学院预防药学研究的方向之一。北京大学药学院唐朝枢教授、杨晓达副教授分别就同型半胱氨酸的研究作了介绍。9xm, http://www.100md.com
◆拮抗同型半胱氨酸生物学效应的新思路9xm, http://www.100md.com
唐朝枢教授说，研究发现HCY对细胞和机体的损伤机制包括：引起细胞线粒体和内质网等方面的氧化应激、导致内皮细胞抗氧化能力下降、诱导血管平滑肌细胞增殖，导致血管内皮细胞和血小板损伤、引起炎症反应和免疫损伤等。目前临床治疗血清高同型半胱氨酸血症的方法包括补充甲基化试剂如维生素B12、维生素B6、叶酸、甜菜碱;使用抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸和维生素E;雌激素治疗;使用青霉胺增加HCY的清除等。9xm, http://www.100md.com
唐教授等人研究发现，机体中一些含硫氨基酸内源性代谢产物可能形成拮抗HCY的系统，包括：①牛磺酸(Taurine)。体内和体外可以拮抗HCY诱导的内皮功能损伤、拮抗HCY引起的氧化应激、拮抗HCY诱导的平滑肌细胞和内皮细胞增殖、拮抗HCY诱导的内皮细胞内质网应激；②金属硫蛋白(Metallothione)。可以拮抗HCY诱导的内皮及线粒体损伤、清除氧自由基、抑制HCY诱导的平滑肌细胞增殖、抑制HCY诱导的成纤维细胞激活、抵抗HCY诱导的心肌细胞凋亡和心肌功能损伤；③硫化氢(H2S)。以往认为H2S仅仅是体内的代谢废气，目前的研究显示，H2S能够起到中枢递质的作用，在外周可能是NO、CO之外的第三种气体信号分子。它可以抑制平滑肌细胞增殖、抑制细胞色素氧化酶c活性、抑制多型核细胞聚集和趋化作用、直接清除氧自由基，部分实验证实它还可以拮抗HCY诱导的线粒体氧自由基的产生。9xm, http://www.100md.com
◆高同型半胱氨酸血症的检测及防治药物筛选和设计9xm, http://www.100md.com
杨晓达副教授说，高HCY血症导致心脏病、肾血管病变、糖尿病、老年痴呆和帕金森病、智力发育障碍、免疫缺陷和出生缺陷等多种疾病。临床研究表明，降低血浆HCY水平可减少约10%的心脏病发病率。目前使用维生素、腺苷同型半胱氨酸水解酶(SAHH)抑制剂、乙酰半胱氨酸/青霉胺等增加HCY排出的药物和天然或合成抗氧化剂治疗，其中以叶酸(400~800微克/天)、维生素B12和维生素B6疗法为主，但此法存在一些局限性，包括：通常需要几周时间看到效果、服药期间需要检测血浆同型半胱氨酸浓度、少数病人需要8~10毫克的高剂量、对HCY水平已经很高的病人效果有限、对四氢叶酸还原酶活性不足的病人没有效果等。9xm, http://www.100md.com
杨晓达说，高HCY血症的预防药学研究包括两个方面：①血浆HCY水平的确定；②降低HCY水平药物的发现。目前多种方法用于血浆HCY的测定，而基于SAHH转化反应的HPLC方法和ELISA方法比较方便和可靠。目前美国Diazyme公司生产的STE酶分析法试剂盒是一个可以被临床接受的方法。新的药物设计应该包含多种治疗和干预机理，方案包括：①B类维生素；②微量元素补充。杨教授等人的研究发现，铜和HCY代谢以及心血管疾病有密切的联系，同时Li、V、Cr、Zn等的缺乏与心脏病发病有关；③天然SAHH抑制剂；④天然巯基试剂；⑤天然抗氧化剂；⑥肾功能和血管保护药物等。北京大学药学院已研究建立了针对不同HCY代谢和排除机理的降低HCY水平的药物的筛选方法，与柯瑞生物公司联合建立了高通量HCY分析实验室并与北大生理和病理系、第三临床医院等兄弟单位建立了合作研究关系。(王克文 )
◆拮抗同型半胱氨酸生物学效应的新思路9xm, http://www.100md.com
唐朝枢教授说，研究发现HCY对细胞和机体的损伤机制包括：引起细胞线粒体和内质网等方面的氧化应激、导致内皮细胞抗氧化能力下降、诱导血管平滑肌细胞增殖，导致血管内皮细胞和血小板损伤、引起炎症反应和免疫损伤等。目前临床治疗血清高同型半胱氨酸血症的方法包括补充甲基化试剂如维生素B12、维生素B6、叶酸、甜菜碱;使用抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸和维生素E;雌激素治疗;使用青霉胺增加HCY的清除等。9xm, http://www.100md.com
唐教授等人研究发现，机体中一些含硫氨基酸内源性代谢产物可能形成拮抗HCY的系统，包括：①牛磺酸(Taurine)。体内和体外可以拮抗HCY诱导的内皮功能损伤、拮抗HCY引起的氧化应激、拮抗HCY诱导的平滑肌细胞和内皮细胞增殖、拮抗HCY诱导的内皮细胞内质网应激；②金属硫蛋白(Metallothione)。可以拮抗HCY诱导的内皮及线粒体损伤、清除氧自由基、抑制HCY诱导的平滑肌细胞增殖、抑制HCY诱导的成纤维细胞激活、抵抗HCY诱导的心肌细胞凋亡和心肌功能损伤；③硫化氢(H2S)。以往认为H2S仅仅是体内的代谢废气，目前的研究显示，H2S能够起到中枢递质的作用，在外周可能是NO、CO之外的第三种气体信号分子。它可以抑制平滑肌细胞增殖、抑制细胞色素氧化酶c活性、抑制多型核细胞聚集和趋化作用、直接清除氧自由基，部分实验证实它还可以拮抗HCY诱导的线粒体氧自由基的产生。9xm, http://www.100md.com
◆高同型半胱氨酸血症的检测及防治药物筛选和设计9xm, http://www.100md.com
杨晓达副教授说，高HCY血症导致心脏病、肾血管病变、糖尿病、老年痴呆和帕金森病、智力发育障碍、免疫缺陷和出生缺陷等多种疾病。临床研究表明，降低血浆HCY水平可减少约10%的心脏病发病率。目前使用维生素、腺苷同型半胱氨酸水解酶(SAHH)抑制剂、乙酰半胱氨酸/青霉胺等增加HCY排出的药物和天然或合成抗氧化剂治疗，其中以叶酸(400~800微克/天)、维生素B12和维生素B6疗法为主，但此法存在一些局限性，包括：通常需要几周时间看到效果、服药期间需要检测血浆同型半胱氨酸浓度、少数病人需要8~10毫克的高剂量、对HCY水平已经很高的病人效果有限、对四氢叶酸还原酶活性不足的病人没有效果等。9xm, http://www.100md.com
杨晓达说，高HCY血症的预防药学研究包括两个方面：①血浆HCY水平的确定；②降低HCY水平药物的发现。目前多种方法用于血浆HCY的测定，而基于SAHH转化反应的HPLC方法和ELISA方法比较方便和可靠。目前美国Diazyme公司生产的STE酶分析法试剂盒是一个可以被临床接受的方法。新的药物设计应该包含多种治疗和干预机理，方案包括：①B类维生素；②微量元素补充。杨教授等人的研究发现，铜和HCY代谢以及心血管疾病有密切的联系，同时Li、V、Cr、Zn等的缺乏与心脏病发病有关；③天然SAHH抑制剂；④天然巯基试剂；⑤天然抗氧化剂；⑥肾功能和血管保护药物等。北京大学药学院已研究建立了针对不同HCY代谢和排除机理的降低HCY水平的药物的筛选方法，与柯瑞生物公司联合建立了高通量HCY分析实验室并与北大生理和病理系、第三临床医院等兄弟单位建立了合作研究关系。(王克文 )