http://www.100md.com 2003年11月11日

     编者按：

    ES cell研究的领域主要有以下几大块: self-renewal机理，committed-differentiation机理，建系(尤其是人和某些高等动物的ES cell)，细胞移植和细胞工程，ES cell定向发育成三维器官(近期也有所报道)以及ES cell移植的安全性问题。

    (1)self-renewal进展：众所周知，啮齿类动物的干细胞需要LIF方能维持renewal，而人ES cell则需于LIF-independant。LIF作用机理是通过LIF活化下游的STAT3信号。同时oct4也是重要的renewal信号之一。今年5月份，cell上发文发现了nanog这一关键因子，它通过旁路维持renewal。这是重大进展之一。

    上周cell又一次新发现，解决了ES细胞自我更新的重要的机理。ES cell能在in vivo保持自我更新，与细胞的微环境(niche, microenvironment)有关，而单纯的LIF，在无血清培养下，不能阻止ES细胞向神经细胞分化，因此可能还有其它因子抑制ES细胞向神经细胞分化。此次华人科学家Qi-Long Ying(去年在他nature发文证实干细胞移植主要可能是细胞fusion而不是分化，这也是开创性进展之一)，发现了LIF/STAT3必需与BMP/SMAD/ID协同作用，前者是抑制ES细胞向外和中胚层细胞分化；后者抑制向神经细胞分化。而nagon和OCT4是维持干细胞和自我更新。

    不过，国内已有实验室正在克隆OCT4一个binding protein，据称这个蛋白可能在renewal中起重要作用，成果在近一年内可能会出现。如果真的发表，也将是一个重大突破。

    2 定向分化：ES细胞自发向心肌细胞分化，但分化效率仍不是很高，目前尚很难使之完全定向分化，药物可以提高向某一方向的分化率，如RA，DMSO，H2O2，Vit C，5-azacytidine，以及一些细胞因子(BMP3，TGF，bFGF等)。如果使ES细胞完全定向分化也是难点之一。

    3 建系。目前焦点在human ES cell，由于来源较难，而且人的ES细胞生长极慢，因此获得数量众多的，高代数的细胞十分困难，而且培养难道也大。因此近年来进展很慢。目前NIH登记的有11株ES cell，其中有5株(？)来源于中国人(细胞被盗？!)。国内盛惠珍实验室建立了人的ES 细胞系(但是没有证实其细胞的全能性，只证明了多能性)，采用兔去核卵细胞与人的细胞核进行融合而成。这种核移植建系策略是一直被认为是可行的，但几乎不可能成功的实验。国外在蛙等较低等一些动物上也有类似报道，但在人则是第一次。同时孤雌细胞建系国际也有几个实验室，国内也有一个实验室在进行相关工作，是相对较理想的一种建系方法。

    4 发育成器官，目前国际上研究主要在一定形状的容器或支架中培养并定向分化ES细胞，使其生长出具有特性三维结构的的“器官”，其实它与真实的器官相距甚远，它无法具有真正器官的立体结构和立体功能，器官不仅是一种细胞，而是多种细胞的有机综合体，如一个器官内，有纵横交错的血管，只有这些血管存在才能供应器官的营养，但目前人们无法实验有机的三维器官，更不可能实验有功能的体外培养器官。但这是今后研究的重点

    5 移植安全性。主要包括移植后免疫排斥和移植后是否会形成肿瘤两个方面问题。通过核移植等手段能部分避免免疫排斥，或通过基因工程改造也能减轻免疫排斥反应，但仍不能彻底解决这一问题。另外，干细胞具有全能性，因此移植后细胞有可能分化为畸胎瘤等肿瘤细胞，带来不良后果。(bioon按)

    Cell, Vol 115, 281-292, 31 October 2003

    BMP Induction of Id Proteins Suppresses Differentiation and Sustains Embryonic Stem Cell Self-Renewal in Collaboration with STAT3

    Qi-Long Ying , Jennifer Nichols , Ian Chambers , and Austin Smith

    The cytokine leukemia inhibitory factor (LIF) drives self-renewal of mouse embryonic stem (ES) cells by activating the transcription factor STAT3. In serum-free cultures, however, LIF is insufficient to block neural differentiation and maintain pluripotency. Here, we report that bone morphogenetic proteins (BMPs) act in combination with LIF to sustain self-renewal and preserve multilineage differentiation, chimera colonization, and germline transmission properties. ES cells can be propagated from single cells and derived de novo without serum or feeders using LIF plus BMP. The critical contribution of BMP is to induce expression of Id genes via the Smad pathway. Forced expression of Id liberates ES cells from BMP or serum dependence and allows self-renewal in LIF alone. Upon LIF withdrawal, Id-expressing ES cells differentiate but do not give rise to neural lineages. We conclude that blockade of lineage-specific transcription factors by Id proteins enables the self-renewal response to LIF/STAT3.

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