乙肝肝硬化患者血清IFN-g及相关因子水平与肝脏炎症活动的关系
唐洁婷,房静远, 顾伟齐,上海第二医科大学附属仁济医院,上海市消化疾病研究所 上海市 200001
项目负责人:房静远,200001, 上海市山东中路145号,上海第二医科大学附属仁济医院,上海市消化疾病研究所. jingyuanfang@yahoo.com
电话:021-63200874 传真:021-63266027
收稿日期:2003-09-15 接受日期:2003-10-27
摘要
目的: 探讨乙肝肝硬化患者血清中IFN-g、IL-2及sIL-2R的水平与肝脏炎症活动的关系.
, http://www.100md.com
方法:应用双抗体夹心ELISA方法测定43例乙肝肝硬化患者(其中静止性肝硬化23例;活动性肝硬化20例)及19例正常人血清IFN-g、IL-2及sIL-2R水平;并分析其与肝脏炎症情况的关系.
结果:活动性肝硬化患者血清IFN-g、IL-2及sIL-2R浓度均明显高于静止性肝硬化组及正常对照组(35.881±9.032vs 23.619±8.183 and 21.213±5.876，11.989±7.232vs 6.003±2.174 and 5.404±2.161，848.656±368.105vs 380.571±290.107 and 94.917±83.672; P <0.01)，肝硬化患者血清IFN-g与ALT、IL-2与SB、sIL-2R与ALT、SB有相关性，且IFN-g与IL-2呈正相关.
结论:IFN-g及相关因子在肝硬化免疫病理中起重要作用，且与肝脏炎症活动密切相关,肝组织损伤可能是IFN-g及相关因子活性增加的原因.
, 百拇医药
唐洁婷,房静远, 顾伟齐.乙肝肝硬化患者血清IFN-g及相关因子水平与肝脏炎症活动的关系.世界华人消化杂志 2004;12(4):1002-1004
0 引言以往的研究已证明，乙型肝炎的发生并不是由乙肝病毒直接侵袭肝脏细胞所引起，而是与病毒抗原和机体免疫系统相互作用有关，而CD4+TH细胞在细胞免疫和体液免疫应答过程中有着重要的辅助作用.根据产生的细胞因子不同，CD4+T细胞又可分为TH1、TH2亚群，其中TH1细胞以产生IFN-g、IL-2及TNF-b为特征.研究表明，TH1型免疫反应与感染的免疫性和防御性有关.乙肝病情演变后期进入肝硬化阶段后，其免疫功能的紊乱、肝相关细胞因子表达与肝损伤的关系目前资料尚少，我们对43例乙肝肝硬化患者及19例正常人血清IFN-g、IL-2及sIL-2R进行检测，并探讨其与肝硬化患者肝脏炎症活动的关系.
1 材料和方法
, http://www.100md.com
1.1 材料 肝硬化组(LC):乙肝肝硬化住院患者43例，符合临床诊断标准，其中女18例，男25例，年龄为33-81岁，平均58.4岁，部分病例为HBeAg阳性.并按2000年西安会议制定的病毒性肝炎诊断标准，将43例患者分为静止性肝硬化组(SLC)23例，活动性肝硬化组(ALC)20例; 正常人群组(NC):19例，其中女9例，男10例，年龄为25-65岁，平均40.9岁(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb及抗HCV均阴性，肝功能指标均正常).主要试剂: IFN-g和IL-2试剂盒分别购自美国R&D公司和法国Diaclone公司，sIL-2R试剂盒购自深圳晶美生物制品有限公司.
1.2 方法 所有受检者均在清晨空腹抽取外周静脉血5mL，静置30min，待血块回缩后分离血清，2000 rpm离心10min，预留取部分血清作肝功能及HBV标志物的检测，其余血清-70°C保存待测.IFN-g、IL-2及sIL-2R的检测均用双抗体夹心ELISA方法，具体操作严格按试剂盒说明书进行.
, 百拇医药
统计学处理 采用SPSS统计系统，实验数据以mean±SD表示，两组间均数比较采用t检验、相关性研究采用Spearman等级相关分析，P < 0.05有统计学意义.
2 结果
2.1 IFN-g、IL-2浓度ALC组明显高于NC组、SLC组，而SLC组与NC组差别无统计学意义;sIL-2R浓度在NC组、SLC组、ALC组中逐渐升高，且各组差异皆显著(表1).
表1各组IFN-g、IL-2及sIL-2R浓度(mean±SD,pg/mL)
, http://www.100md.com
aP<0.05, bP <0.01 vs NC组;cP <0.05, dP <0.01 vs ALC组.
2.2 HBeAg(+)患者的IFN-g、IL-2浓度低于HBeAg(-)患者，sIL-2R浓度高于HBeAg(-)患者.但只有IFN-g的差异具有统计学意义(表2).
表2 IFN-g、IL-2及sIL-2R浓度与乙肝病毒标志物HBeAg(mean±SD,pg/mL)
, http://www.100md.com
aP<0.05 vs HBeAg(-)组.
2.3IFN-g与ALT呈正相关，与SB无相关;IL-2与SB呈正相关，与ALT无相关;sIL-2R与ALT及SB皆呈正相关.IFN-g与IL-2正相关，sIL-2R与IFN-g、IL-2皆无相关(表3).
表3 IFN-g、IL-2及sIL-2R浓度与ALT及SB的相关性
, 百拇医药
aP<0.05.
3 讨论在病毒感染时机体的IFN，尤其是IFN-g，不仅可直接限制病毒的复制和扩散，近年来发现他可对许多免疫细胞发挥强大免疫调节作用[1].本实验结果显示IFN-g水平在活动性肝硬化组中显著升高，且与ALT正相关(r=0.339，P<0.05)，这与国外一些文献报道是一致的[2-3].亦发现静止性肝硬化组的IFN-g水平与正常对照组无统计学差异，说明炎症减轻，IFN-g明显减少.IFN-g主要由CD4+的TH1细胞分泌.近年来，慢性HBV感染中TH1/TH2细胞平衡失调的作用日益受到人们的关注.Anastassakos et al [4]报道，慢性HBV感染者，其T细胞被激活.国内相关研究[5]也表明，慢性乙型肝炎患者外周血单个核细胞(PBMC)中，TH0占大多数，少部分为TH2细胞，但是随着肝组织炎症活动的加剧，TH1类细胞比例明显增加，提示TH1细胞与肝组织损伤密切关联.
, 百拇医药
TH1细胞受病毒感染等刺激后亦产生IL-2，因为IFN-g与IL-2在免疫过程中有协同作用，所以我们也研究了IL-2在肝硬化中的表达情况.结果提示，与IFN-g一致，IL-2浓度ALC组明显高于NC组、SLC组，而SLC组与NC组差别无统计学意义，IL-2与IFN-g成正相关.我们还发现，在肝功能指标中IFN-g与ALT显著相关;而IL-2与SB显著相关.我们分析肝硬化患者IFN-g、IL-2水平明显高于正常人，可能与肝硬化患者肝组织受损严重，功能性肝细胞的数量明显减少，肝脏清除这些细胞因子的能力下降有关.乙肝病毒侵入体内，激活T、B细胞和巨噬细胞表达高亲和性的IL-2R，未结合的膜白介素II受体(MIL-2R)脱落入血浆，即为sIL-2R.sIL-2R是机体免疫系统被激活的敏感指标[6].一方面sIL-2R可中和活化T淋巴细胞周围的IL-2，减弱淋巴细胞的自分泌效应，有助于机体清除病毒;而另一方面，sIL-2R与MIL-2R竞争性结合IL-2，加重了免疫功能低下和免疫功能紊乱，使肝炎病毒感染持续存在[7].本组结果显示，肝硬化患者血清IL-2和sIL-2R水平较正常人升高，反映患者体内部分抗乙肝病毒免疫力.Sawayama et al [8]报道，慢性HBV感染的肝硬化患者，其血清sIL-2R水平与ALT水平呈正相关，与本组实验结果一致.sIL-2R增高的机制目前尚不完全清楚，可能因为HBV感染通过激活T细胞杀伤HBV的同时，引起肝细胞损伤，使肝脏对sIL-2R的清除能力降低;另一方面，又可通过激活T细胞使sIL-2R释放增加，从而引起血sIL-2R水平增高.
, 百拇医药
Milichet al [9]用HBeAg和HBcAg分别接种纯种小鼠，发现HBeAg免疫后表现为TH2反应类型，用HBcAg免疫则为TH1反应类型.还有研究[10]认为，HBeAg与慢性乙肝患者PMBC增生和产生IFN-g和IL-10有关.Schlaaket al [11]研究发现，在体外HBeAg诱导PMBC产生TH2反应类型.本研究中HBeAg(+)组IFN-g浓度与HBeAg(-)相比显著降低，提示HBeAg在这部分患者体内诱导了一个TH2型反应.而本结果中，两组IL-2浓度、sIL-2R浓度差异不具统计学意义，可能与HBeAg(+)组病例样本较小有关.
目前研究认为，肝硬化患者存在TH1/TH2细胞平衡失调、抑制性T细胞活性下降等免疫功能紊乱情况，这些似能解释病情活动的肝硬化患者IFN-g、IL-2及sIL-2R活性增加的现象，肝组织损伤可能是IFN-g及相关因子活性增加的原因.检测肝硬化患者血清中的各细胞因子水平，或在肝组织中的表达程度，可了解患者体内免疫功能紊乱情况，预测肝脏炎症反应程度和预后.
, 百拇医药
4 参考文献1 周光炎.免疫学原理.第1版.上海: 上海科技技术文献出版社,2000:83-88
2 Fukuda R, Ishimura N, Nguyen TX, Chowdhury A, Ishihara S, Kohge N,Akagi S, Watanabe M, Fukumoto S.
The expression of IL-2, IL-4, andinterferon-gamma (IFN-g)mRNA using liver biopsies at different phases of acute
exacerbation of chronic hepatitis B. ClinExp Immunol 1995;100:451-466
, 百拇医药
3 Lee M, Lee M, Lee SK, Son M, Cho SW, Park S, Kim HI. Expression ofTh1 and Th2 type cytokines responding to HBsAg
and HBeAg in chronic hepatitis B patients.J Korean Med Sci 1999;14:175-181
4 Anastassakos C, Alexander GJ, Wolstencroft RA, Avery JA, PortmannBC, Panayi GS, Dumonde DC, Eddleston AL, Williams
R. Interleukin-1 and interleukin-2 activityin chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology 1998;94:999-1005
, 百拇医药
5 姜荣龙,卢桥生, 侯金林,骆抗先, 章廉,富宁. 辅助性T细胞极化群体在慢性乙型肝炎病毒感染中的作用.中华医学杂志
2000;80:741-744
6 Rubin LA, Nelson DL. The soluble interleukin-2 receptorbiology,function and clinical application. Ann Intern Med
1990;113:619-627
7 Simsek H, Kadayifci A. Serum interleukin 2 and soluble interleukin2 receptor in chronic active hepatitis C:effect of
, http://www.100md.com
interferon therapy. J Int Med Res 1996;24:239-245
8 Sawayama Y, Hayashi J, Kawakami Y, Furusyo N, Ariyama I, KishiharaY, Ueno K, Kashiwagi S. Serum soluble interleukin-2
receptor levels before and duringinterferon treatment in patients with chronic hepatitis B virus infection.Dig Dis Sci
1999;44:163-169
9 Milich DR, Peterson DL, Schodel F, Jones JE, Hughes JL.Preferential recognition of hepatitis B nucleocapside antigens by
, 百拇医药
Th1 or Th2 cell is epitope and majorhistocompatibility complex dependent. J Virol 1995;69:2776-2785
10 Vingerhoets J, Michielsen P, Vanham G, Bosmans E, Paulij W, RamonA, Pelckmans P, Kestens L, Leroux-Roels G.
HBV-specific lymphoproliferative andcytokine responses in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 1988;28:8-16
11 Schlaak JF, Tully G, Lohr HF, Gerken G, Meyer zum Buschenfelde KH.HBV-specific immune defect in chronic hepatitis B
is correlated with a dysregulation ofpro-and anti-inflammatory cytokines. Clin Exp Immunol 1999;115:508-514, 百拇医药( 唐洁婷, 房静远, 顾伟齐)
项目负责人:房静远,200001, 上海市山东中路145号,上海第二医科大学附属仁济医院,上海市消化疾病研究所. jingyuanfang@yahoo.com
电话:021-63200874 传真:021-63266027
收稿日期:2003-09-15 接受日期:2003-10-27
摘要
目的: 探讨乙肝肝硬化患者血清中IFN-g、IL-2及sIL-2R的水平与肝脏炎症活动的关系.
, http://www.100md.com
方法:应用双抗体夹心ELISA方法测定43例乙肝肝硬化患者(其中静止性肝硬化23例;活动性肝硬化20例)及19例正常人血清IFN-g、IL-2及sIL-2R水平;并分析其与肝脏炎症情况的关系.
结果:活动性肝硬化患者血清IFN-g、IL-2及sIL-2R浓度均明显高于静止性肝硬化组及正常对照组(35.881±9.032vs 23.619±8.183 and 21.213±5.876，11.989±7.232vs 6.003±2.174 and 5.404±2.161，848.656±368.105vs 380.571±290.107 and 94.917±83.672; P <0.01)，肝硬化患者血清IFN-g与ALT、IL-2与SB、sIL-2R与ALT、SB有相关性，且IFN-g与IL-2呈正相关.
结论:IFN-g及相关因子在肝硬化免疫病理中起重要作用，且与肝脏炎症活动密切相关,肝组织损伤可能是IFN-g及相关因子活性增加的原因.
, 百拇医药
唐洁婷,房静远, 顾伟齐.乙肝肝硬化患者血清IFN-g及相关因子水平与肝脏炎症活动的关系.世界华人消化杂志 2004;12(4):1002-1004
0 引言以往的研究已证明，乙型肝炎的发生并不是由乙肝病毒直接侵袭肝脏细胞所引起，而是与病毒抗原和机体免疫系统相互作用有关，而CD4+TH细胞在细胞免疫和体液免疫应答过程中有着重要的辅助作用.根据产生的细胞因子不同，CD4+T细胞又可分为TH1、TH2亚群，其中TH1细胞以产生IFN-g、IL-2及TNF-b为特征.研究表明，TH1型免疫反应与感染的免疫性和防御性有关.乙肝病情演变后期进入肝硬化阶段后，其免疫功能的紊乱、肝相关细胞因子表达与肝损伤的关系目前资料尚少，我们对43例乙肝肝硬化患者及19例正常人血清IFN-g、IL-2及sIL-2R进行检测，并探讨其与肝硬化患者肝脏炎症活动的关系.
1 材料和方法
, http://www.100md.com
1.1 材料 肝硬化组(LC):乙肝肝硬化住院患者43例，符合临床诊断标准，其中女18例，男25例，年龄为33-81岁，平均58.4岁，部分病例为HBeAg阳性.并按2000年西安会议制定的病毒性肝炎诊断标准，将43例患者分为静止性肝硬化组(SLC)23例，活动性肝硬化组(ALC)20例; 正常人群组(NC):19例，其中女9例，男10例，年龄为25-65岁，平均40.9岁(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb及抗HCV均阴性，肝功能指标均正常).主要试剂: IFN-g和IL-2试剂盒分别购自美国R&D公司和法国Diaclone公司，sIL-2R试剂盒购自深圳晶美生物制品有限公司.
1.2 方法 所有受检者均在清晨空腹抽取外周静脉血5mL，静置30min，待血块回缩后分离血清，2000 rpm离心10min，预留取部分血清作肝功能及HBV标志物的检测，其余血清-70°C保存待测.IFN-g、IL-2及sIL-2R的检测均用双抗体夹心ELISA方法，具体操作严格按试剂盒说明书进行.
, 百拇医药
统计学处理 采用SPSS统计系统，实验数据以mean±SD表示，两组间均数比较采用t检验、相关性研究采用Spearman等级相关分析，P < 0.05有统计学意义.
2 结果
2.1 IFN-g、IL-2浓度ALC组明显高于NC组、SLC组，而SLC组与NC组差别无统计学意义;sIL-2R浓度在NC组、SLC组、ALC组中逐渐升高，且各组差异皆显著(表1).
表1各组IFN-g、IL-2及sIL-2R浓度(mean±SD,pg/mL)
| 组别 | IFN-g | IL-2 | SIL-2R |
| NC组 | 21.213±5.876 | 5.404±2.161 | 94.917±83.672 |
| SLC组 | 23.619±8.183d | 6.003±2.174d | 380.571±290.107bd |
| ALC组 | 35.881±9.032b | 11.989±7.232b | 848.656±368.105b |
, http://www.100md.com
aP<0.05, bP <0.01 vs NC组;cP <0.05, dP <0.01 vs ALC组.
2.2 HBeAg(+)患者的IFN-g、IL-2浓度低于HBeAg(-)患者，sIL-2R浓度高于HBeAg(-)患者.但只有IFN-g的差异具有统计学意义(表2).
表2 IFN-g、IL-2及sIL-2R浓度与乙肝病毒标志物HBeAg(mean±SD,pg/mL)
| n | IFN-g | IL-2 | SIL-2R | |
| HBeAg(+) | 6 | 21.635±2.007a | 4.754±1.836 | 663.021±278.722 |
| HBeAg(-) | 37 | 30.569±10.800 | 9.441±6.125 | 587.787±420.064 |
, http://www.100md.com
aP<0.05 vs HBeAg(-)组.
2.3IFN-g与ALT呈正相关，与SB无相关;IL-2与SB呈正相关，与ALT无相关;sIL-2R与ALT及SB皆呈正相关.IFN-g与IL-2正相关，sIL-2R与IFN-g、IL-2皆无相关(表3).
表3 IFN-g、IL-2及sIL-2R浓度与ALT及SB的相关性
| IFN-g | IL-2 | sIL2-R | |
| ALT | r =0.339a | r =0.119 | r =0.324a |
| SB | r =0.287 | r =0.517a | r =0.455a |
| IFN-g | r =0.324a | r =0.177 | |
| IL-2 | r =0.263 |
, 百拇医药
aP<0.05.
3 讨论在病毒感染时机体的IFN，尤其是IFN-g，不仅可直接限制病毒的复制和扩散，近年来发现他可对许多免疫细胞发挥强大免疫调节作用[1].本实验结果显示IFN-g水平在活动性肝硬化组中显著升高，且与ALT正相关(r=0.339，P<0.05)，这与国外一些文献报道是一致的[2-3].亦发现静止性肝硬化组的IFN-g水平与正常对照组无统计学差异，说明炎症减轻，IFN-g明显减少.IFN-g主要由CD4+的TH1细胞分泌.近年来，慢性HBV感染中TH1/TH2细胞平衡失调的作用日益受到人们的关注.Anastassakos et al [4]报道，慢性HBV感染者，其T细胞被激活.国内相关研究[5]也表明，慢性乙型肝炎患者外周血单个核细胞(PBMC)中，TH0占大多数，少部分为TH2细胞，但是随着肝组织炎症活动的加剧，TH1类细胞比例明显增加，提示TH1细胞与肝组织损伤密切关联.
, 百拇医药
TH1细胞受病毒感染等刺激后亦产生IL-2，因为IFN-g与IL-2在免疫过程中有协同作用，所以我们也研究了IL-2在肝硬化中的表达情况.结果提示，与IFN-g一致，IL-2浓度ALC组明显高于NC组、SLC组，而SLC组与NC组差别无统计学意义，IL-2与IFN-g成正相关.我们还发现，在肝功能指标中IFN-g与ALT显著相关;而IL-2与SB显著相关.我们分析肝硬化患者IFN-g、IL-2水平明显高于正常人，可能与肝硬化患者肝组织受损严重，功能性肝细胞的数量明显减少，肝脏清除这些细胞因子的能力下降有关.乙肝病毒侵入体内，激活T、B细胞和巨噬细胞表达高亲和性的IL-2R，未结合的膜白介素II受体(MIL-2R)脱落入血浆，即为sIL-2R.sIL-2R是机体免疫系统被激活的敏感指标[6].一方面sIL-2R可中和活化T淋巴细胞周围的IL-2，减弱淋巴细胞的自分泌效应，有助于机体清除病毒;而另一方面，sIL-2R与MIL-2R竞争性结合IL-2，加重了免疫功能低下和免疫功能紊乱，使肝炎病毒感染持续存在[7].本组结果显示，肝硬化患者血清IL-2和sIL-2R水平较正常人升高，反映患者体内部分抗乙肝病毒免疫力.Sawayama et al [8]报道，慢性HBV感染的肝硬化患者，其血清sIL-2R水平与ALT水平呈正相关，与本组实验结果一致.sIL-2R增高的机制目前尚不完全清楚，可能因为HBV感染通过激活T细胞杀伤HBV的同时，引起肝细胞损伤，使肝脏对sIL-2R的清除能力降低;另一方面，又可通过激活T细胞使sIL-2R释放增加，从而引起血sIL-2R水平增高.
, 百拇医药
Milichet al [9]用HBeAg和HBcAg分别接种纯种小鼠，发现HBeAg免疫后表现为TH2反应类型，用HBcAg免疫则为TH1反应类型.还有研究[10]认为，HBeAg与慢性乙肝患者PMBC增生和产生IFN-g和IL-10有关.Schlaaket al [11]研究发现，在体外HBeAg诱导PMBC产生TH2反应类型.本研究中HBeAg(+)组IFN-g浓度与HBeAg(-)相比显著降低，提示HBeAg在这部分患者体内诱导了一个TH2型反应.而本结果中，两组IL-2浓度、sIL-2R浓度差异不具统计学意义，可能与HBeAg(+)组病例样本较小有关.
目前研究认为，肝硬化患者存在TH1/TH2细胞平衡失调、抑制性T细胞活性下降等免疫功能紊乱情况，这些似能解释病情活动的肝硬化患者IFN-g、IL-2及sIL-2R活性增加的现象，肝组织损伤可能是IFN-g及相关因子活性增加的原因.检测肝硬化患者血清中的各细胞因子水平，或在肝组织中的表达程度，可了解患者体内免疫功能紊乱情况，预测肝脏炎症反应程度和预后.
, 百拇医药
4 参考文献1 周光炎.免疫学原理.第1版.上海: 上海科技技术文献出版社,2000:83-88
2 Fukuda R, Ishimura N, Nguyen TX, Chowdhury A, Ishihara S, Kohge N,Akagi S, Watanabe M, Fukumoto S.
The expression of IL-2, IL-4, andinterferon-gamma (IFN-g)mRNA using liver biopsies at different phases of acute
exacerbation of chronic hepatitis B. ClinExp Immunol 1995;100:451-466
, 百拇医药
3 Lee M, Lee M, Lee SK, Son M, Cho SW, Park S, Kim HI. Expression ofTh1 and Th2 type cytokines responding to HBsAg
and HBeAg in chronic hepatitis B patients.J Korean Med Sci 1999;14:175-181
4 Anastassakos C, Alexander GJ, Wolstencroft RA, Avery JA, PortmannBC, Panayi GS, Dumonde DC, Eddleston AL, Williams
R. Interleukin-1 and interleukin-2 activityin chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology 1998;94:999-1005
, 百拇医药
5 姜荣龙,卢桥生, 侯金林,骆抗先, 章廉,富宁. 辅助性T细胞极化群体在慢性乙型肝炎病毒感染中的作用.中华医学杂志
2000;80:741-744
6 Rubin LA, Nelson DL. The soluble interleukin-2 receptorbiology,function and clinical application. Ann Intern Med
1990;113:619-627
7 Simsek H, Kadayifci A. Serum interleukin 2 and soluble interleukin2 receptor in chronic active hepatitis C:effect of
, http://www.100md.com
interferon therapy. J Int Med Res 1996;24:239-245
8 Sawayama Y, Hayashi J, Kawakami Y, Furusyo N, Ariyama I, KishiharaY, Ueno K, Kashiwagi S. Serum soluble interleukin-2
receptor levels before and duringinterferon treatment in patients with chronic hepatitis B virus infection.Dig Dis Sci
1999;44:163-169
9 Milich DR, Peterson DL, Schodel F, Jones JE, Hughes JL.Preferential recognition of hepatitis B nucleocapside antigens by
, 百拇医药
Th1 or Th2 cell is epitope and majorhistocompatibility complex dependent. J Virol 1995;69:2776-2785
10 Vingerhoets J, Michielsen P, Vanham G, Bosmans E, Paulij W, RamonA, Pelckmans P, Kestens L, Leroux-Roels G.
HBV-specific lymphoproliferative andcytokine responses in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 1988;28:8-16
11 Schlaak JF, Tully G, Lohr HF, Gerken G, Meyer zum Buschenfelde KH.HBV-specific immune defect in chronic hepatitis B
is correlated with a dysregulation ofpro-and anti-inflammatory cytokines. Clin Exp Immunol 1999;115:508-514, 百拇医药( 唐洁婷, 房静远, 顾伟齐)
