群贤会聚 切磋相长———2004年登革热和结核病研讨会扫描
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7月5日~8日，由瑞士诺华公司举办的“2004年登革热和结核病研讨会”在新加坡Biopolis生物科技园举行。来自全球500多名相关领域的医、药学专家学者围绕登革热和结核病的临床治疗肿春鸵┪镄枨蠼辛松钊胩教帧?br>7vk, http://www.100md.com
抗登革热和TB新药研发有望突破7vk, http://www.100md.com
——诺华成立热带病研究所将致力于该研究7vk, http://www.100md.com
登革热治疗缺乏特效药、近40年来抗结核病(TB)新药研发几乎停滞的尴尬局面有望被彻底改变。这是记者于7月5日瑞士诺华公司在位于新加坡Biopolis生物科技园的诺华热带病研究所(NITD)的揭幕仪式上了解到的信息。在仪式上，诺华公司董事长兼首席执行官魏思乐(DanielVasella)博士表示，NITD将充分利用该公司强大的药物研发实力和资源，全力开展登革热和耐药性TB的新药研究，两种新药物有望10年内问世。7vk, http://www.100md.com
魏思乐介绍说，世界卫生组织(WHO)已宣布耐药性TB是一种紧急健康事件，世界上每年有超过30万例新发病例，200多万人因该病而死亡，其中绝大多数发生在东欧和中亚等发展中国家和地区。目前，超过79%的TB病例被确定为感染了对目前使用的4种治疗方法中的3种有耐药性的"超级菌种"。而自1964年以来，国际上在抗TB新药研发方面进展不明显。7vk, http://www.100md.com
据WHO报告，今年仅在印度尼西亚就有5.8万登革热新增病例(死亡650人)；在世界范围内，每年有50万名登革热患者住院接受治疗，而临床上还缺乏治疗登革热的特效药。7vk, http://www.100md.com
NITD委员会主席保罗.贺林(Paul Herrling)教授告诉记者，NITD是诺华公司和新加坡经济发展局(EDB)联合投资建立的，其科学顾问委员会由5名世界级知名科学家组成，包括诺贝尔奖获得者美国加州Salk研究所Sidney Brenner教授和瑞士苏黎世实验免疫学研究所RolfZinkernagel教授。NITD的研究将利用基于靶标发现而进行化合物活性筛选的药物发现先进技术，若取得成功，则意味着全球首个治疗登革热药物将面世；他们研发的筎B药物也将使TB治疗疗程从传统的6个月以上减少到两个月，因而能确保更多患者完成疗程，减少耐药问题。另外，诺华公司承诺将以非赢利方式将这些药物出售给发展中国家。7vk, http://www.100md.com
此外，由于登革热病毒和西尼罗河病毒、日本脑炎病毒及黄热病同属于黄病毒科，因此若找出对抗登革热病毒的药物，在其他黄病毒科病毒研究方面也会有所突破。
保罗·贺林还指出，NITD是一个能为热带病研究、药物开发提供博士后培训的中心。他希望能与中国学者进行更紧密的科研合作。ih2-i, 百拇医药
新方法可缩短新药研发时间ih2-i, 百拇医药
NITD负责人AlexMatter教授在研讨会上指出，在过去几十年里，药物发现技术已经历了剧烈的变化。新的药物研究方法可大幅度缩短药物研发时间。ih2-i, 百拇医药
Matter教授曾主持了第一代抗癌靶向药物--慢性粒细胞白血病(CML)治疗药物甲磺酸伊马替尼(ImatinibMesylate，格列卫)的研发工作，在药物研发方面积累了丰富的经验。他介绍说，在上世纪80年代，以生化酶作用物为基础的减数方法(ReductionistApproach)开始替代以整体动物药理学作为药物筛选的"黑盒"筛选方法，新药研发时间较过去缩短了3~5年。ih2-i, 百拇医药
随后，在获得与所研究疾病有假定因果关系的某个"药物靶点"水平，"偶然发现(Serendipity)"方法(以高通量筛选的形式)得到应用。这些药物发现技术方面的发展使得合理化药物设计技术快速发展起来，并成为当前制药研究的主流技术。ih2-i, 百拇医药
但是，减数方法的应用还存在两方面问题：其一是过度强调假定药靶而忽略了候选药品研发成功必须具备的许多其他特性(包括生物等效性、代谢稳定性等)；第二，多数情况下，还不完全了解药靶在病理、病生学方面所起的作用。现在，对所有疾病的分子流行病学资料并结合从分子水平对疾病的了解知识都非常少，只有对艾滋病和白血病的研究例外。人们对这两种疾病发展过程的了解已经非常具体深入，因而相应的药品开发也取得了惊人进展。然而，多数疾病的发生和发展是非常复杂的，所以，到目前为止减数方法所取得的成功非常少。ih2-i, 百拇医药
Matter教授提醒说，通过多年的回顾分析，科研人员常发现先前建立的大多数动物模型都缺乏预测价值，这也是疾病复杂性的一个具体表现。在采用整体动物药理学方法的近期研究中，这一复杂性表现得非常明显。ih2-i, 百拇医药
他指出，对疾病的了解可在反常路径的基础上进行，即使在这些反常路径里存在缺陷，这样的途径也是需要的。现冢铣苫倩敌缘母拍钜寻镏蒲Ъ医?br>了称为激活路径的基因模型，这一激活路径还面临不同因素的挑战，包括小片段干扰核糖核酸(siRNA)、小分子量化合物、基因处理等。即使有实验可识别与疾病相关联的药靶，但这类研究仍需要可清楚鉴定出同类患者群体的分子流行病学资料作为补充。
Matter教授表示，开展早期临床试验需要使用一些生物标志来评价阶段性药效，根据药靶活性或其在相关组织或替代组织中可衡量的下游活性，可尽早发现那些药效终点标志。?e, 百拇医药
他表示，生物医学研究不可能在单一的实验室内全部完成，相对独立的实验室之间应建立起合作网络，相互联系和促进。他透露说，在NITD进行的、被忽视疾病(如TB和登革热)的研究中，他们将在药物研发的各个阶段与国际上的相关研究机构进行密切合作，利用药物发现和研发新技术在尽可能短的时间内研发出创新药物。?e, 百拇医药
结核病治疗的临床需求?e, 百拇医药
菲律宾De La Salle大学健康科学院医学系的CharlesYYu教授报告说，菲律宾每年有2.7万人因TB而死亡，其主要原因之一是治疗的难坚持性。他呼吁科研机构和制药企业加大对TB短程化疗的研究，切实解决TB治疗难题。?e, 百拇医药
Yu教授指出，当前TB治疗的失败率高达35%。其新药研发面临诸多新的挑战，如治疗过程复杂冗长、多重耐药现象迅速增多、TB和艾滋病并存等。这些挑战使相关新药研发工作更加复杂，研发周期也拉得比较长，以至于40年来的治疗TB药物开发一直停滞不前。这些复杂性具体体现在：治疗过程长(至少6~9个月，对耐多药病例可长达24个月)；随访过程长(标准研究需要1、两年，甚至5年的复发率评价)；诊断、测试方法精确度低。现在，科研人员已经明白，在临床上，新的简单而准确且便宜的诊断试剂，加上能可靠预测患者对药物治疗的阶段性反应指标，比过去常用的两年复发率或耐多药病例的治疗指标更符合实际。?e, 百拇医药
新证据表明，耐药菌株正变得更加耐药，对现有的治疗没有反应。尽管治愈"常规的"TB便宜且有效，但治疗耐药性TB的花费要多出前者100倍，由于没有有效疫苗，还没有治愈保证。因此，扩大治疗选择、克服耐药菌株是TB新药研发的主要内容。?e, 百拇医药
他认为，对治疗TB新药的期望主要有：简化、缩短TB治疗过程至两个月或更短时间；对耐多药TB有效；缩短或改善潜伏期TB治疗过程；必须容易被采用。如果研发符合上述要求的新药，有效控制TB疫情，还需要解决很多实际问题，如现在能供使用的抗生素很多，但人们还不了解结核杆菌为何耐药？结核杆菌可在体内休眠好几年后再发作；药物进入不了休眠期杆菌内部，无法发挥抗菌作用；治疗期长达6~9个月，贫困地方的患者往往难以坚持正确服药；大部分制药公司已经停止对抗TB新药的研究等。
对症治疗 挽救登革热患者生命if7t, 百拇医药
在研讨会上，来自WHO登革热病例管理中心的泰国Sirikit王后国家儿童健康研究所Siripen Kalayanorooj博士介绍了她们长期从事登革热防治第一线工作的经验和面临的困惑。if7t, 百拇医药
Kalayanorooj博士介绍说，WHO估计，每年全球登革热发病为500万人，出血性登革热(DHF)的发病为50万恕H死嗷姑挥醒蟹⒊鲋瘟频歉锶鹊奶匦б┪铮?br>所以对登革热患者主要是进行对症治疗；在临床上，准确诊断和及时发现患者病情变化是治疗的关键。if7t, 百拇医药
■早期诊断if7t, 百拇医药
Kalayanorooj博士指出，典型的登革热患者有高热且剧烈头痛、后眼窝疼痛、肌痛、骨痛，有时伴有斑丘疹等症状。她认为，对登革热的传染进行早期诊断往往很困难，但非常重要，因为患者预后取决于早期诊断和DHF患者危险期的早期识别。if7t, 百拇医药
临床上的诊断延误和/或败血休克性登革热(DSS)患者延误治疗会导致患者在休克后10小时内死亡。登革热和DHF患者都呈现持续高热和非特异性症状，如厌食、恶心和呕吐等，部分患者会呈现出血症状，如瘀点(占50%)、鼻出血(占20%)、咯血(约出一种更为成功的治疗方法。if7t, 百拇医药
他举例说，对TB化疗的实验室监测可有效鉴别出针对需氧病菌的因子活性，如实验室监测系统中的"初始基因"监测可有效地应用于体外实验来辨别出原发路径。但是，这些技术均不足以辨别出靶标或因子来杀死非复制性病菌。另外，小动物疾病模型(如感染鼠模型)上获得的TB病程与人的TB发展之间存在非常大的差别，以至于现在还十分缺乏具有分支杆菌抵抗特性的动物模型来开展进一步研究。if7t, 百拇医药
Barry博士介绍了他们研究小组对从耐多药TB患者身上提取的肺部病灶组织所进行的初步研究，并利用各种动物模型，从小鼠到非人类的灵长类动物，所进行的比较观察。if7t, 百拇医药
他们发现，小鼠模型和人患TB之间的一个关键区别是人体TB病灶中形成了一个组织紧密的结构(称作肉芽肿)来抑制病灶扩散，而小鼠的病灶处仅形成松散的细胞团。模拟一些假定条件的体外模型系统已被开发，但其与人类感染的相关性还没被了解。不过，他们发现了非人灵长类动物的TB损伤所呈现的病理学与人类的损伤最相近，并提供了第一个详实充分的有关微生物代谢的线索，这将有利于新一代真正灭菌抗TB药的靶标筛选。if7t, 百拇医药
图为Alexatter教授(左一)在与学者们进行交流if7t, 百拇医药
文/图本报记者 徐述湘(徐述湘 )