长期服用氯氮平对精神分裂症患者糖代谢的影响
【摘要】 目的 调查长期服用氯氮平对精神分裂症患者糖代谢的影响。方法 根据空腹静脉和餐后2h静脉血的血糖水平，对长期收住我院的服用氯氮平的男性精神分裂症患者进行糖尿病及与糖尿病相关状态的诊断。结果 (1)90例患者中有54例(60%)糖代谢正常，18例(20%)空腹血糖损害(IFG)，9例(10%)糖耐量减退(IGT)，9例(10%)为糖尿病。(2)将患者按年龄、氯氮平剂量、病程和体重指数(BMI)的不同分成三个亚组，三组之间糖代谢异常的发生率无明显差异。(3)不同糖代谢组间的BMI的差异有显著性(P=0.005)，正常组与IGT组间的BMI差异有显著性(P=0.003)。(4)在IFG组，甘油三酯和餐后血糖(2hPG)与BMI呈显著性正相关(P值分别为0.008、0.001)，Logistic回归分析发现病程(P<0.05)、BMI(P<0.05)对糖代谢异常的发生有显著性意义的作用。结论 长期服用氯氮平对精神分裂症患者糖代谢有影响，BMI和病程是发生糖代谢异常的危险因素。
关键词 氯氮平 精神分裂症 空腹血糖损害 糖耐量减退 糖尿病
Li Cheng，Zhang Xiaobin，Zhou Chaoyun，et al.
Wutaishan Hospital，Yangzhou，Jiangsu225003.
【Abstract】 Objective To study the glucose metabolism in chronic schizophrenic patients who took clozapine.Methods According to the blood glucose level of fasting plasma and2hours plasma，we diagnosed diabetes mellitus，impaired fasting glucose(IFG)and impaired glucose tolerance(IGT)which were associated with diabetes mellibetus.Results (1)54cases(60%)were normal in glucose metabolism，18cases(20%)were IFG，9cases(10%)were IGT and9cases(10%)were diabetes mellitus.(2)The rates of glucose metabolic conditions were not different among the three different subgroups when the patients were divided into three subgroups based on the difference of ages，dose of clozapine，ill course and BMI.(3)The difference of BMI were significant among the different groups of glucose metabolic conditions(P=0.005).There was a significant difference between the normal glucose metabolism group and IGT group.(4)In IFG group，triglyceride and2hPG were significantly positive correlation with BMI(P=0.008，0.001respectively).By the Logistic regression，itwas found that the ill course and BMIwere the significant factors in the deˉvelopment of glucose metabolic disorder.Conclusion There were effects of clozapine on glucose metabolism in chronˉic schizophrenic patients.Ill course and BMI were the significant risk factors in the development of glucose metabolic disorder.
Key words clozapine schizophrenia impaired fasting glucose impaired glucose tolerance diabetes melliˉtus
氯氮平可改善精神分裂症患者的阴性症状和认知功能，对难治性患者有一定的疗效，而氯氮平所引起的糖代谢异常可明显降低患者的服药依从性和增加心血管疾病的危险性。早在1960年就发现传统抗精神病药物(APS)可引起糖尿病，许多证据表明非传统APS更易引起糖代谢异常，其中以氯氮平所诱发的高血糖症或糖尿病最多见 [1] 。本研究调查长期服用氯氮平对精神分裂症患者糖代谢的影响。
1 对象和方法
1.1 对象 长期收住我院的男性复员退伍军人精神分裂症患者，符合中国精神障碍与分类与诊断标准第3版(CCMD-3)的精神分裂症的诊断标准，入院后一直单用氯氮平抗精神病治疗，服药前排除糖代谢异常史和其他躯体疾病。服用时间5年以上，共有90例符合研究标准入组。
1.2 方法
1.2.1 糖尿病及与糖尿病相关状态的诊断标准 一次性抽取研究对象的空腹静脉血和餐后2h静脉血，分离出血浆，使用美国强生稳步倍加型血糖仪检测血浆葡萄糖。采用1997年美国糖尿病协会和WHO的糖尿病及与糖尿病相关状态的诊断标准 [2] ;空腹静脉血浆葡萄糖(FPG)≥7.0mmol/L为糖尿病(需另一天再次证实)FPG<7.0mmol/L和餐后2h静脉血浆葡萄糖(2hPG)≥7.0mmol/L，<11.1mmol/L为糖耐量减退(IGT);FPG≥6.1mmol/L和7.0mmol/L，2hPG应<7.8mmol/L为空腹血糖损害(IFG);FPG<6.0mmol/L为正常空腹血糖;2hPG应<7.8mmol/L为空腹血糖损害(IFG);FPG<6.0mmol/L为正常空腹血糖;2hPG<7.8mmol/L为正常葡萄糖耐量。根据检测结果将患者分为两组;糖代谢正常组(简称正常组)和糖代谢异常组(包括糖尿病、IGT、IFG)(简称异常组)。
1.2.2 统计学方法 使用SPSS10.0统计软件，分别使用χ 2 检验、ANOVA分析、Pearson相关分析及Logistic回归分析。
2 结果
2.1 不同临床分组间的糖代谢异常发生率的比较 将患者按年龄(25～44岁、45～64岁、>65岁)、氯氮平剂量(<200mg、201～400mg、>400mg)、病程(5～10年、11～20年、>20年)和BMI(kg/m 2 )(≤25、25.01～27、>27)的不同分成三组，三组之间的糖代谢异常发生率无明显差异，结果如表1。
2.2 糖代谢正常组与各糖代谢异常组间的临床资料的比较 糖代谢正常组与各糖代谢异常组间的胆固醇、甘油三酯、氯氮平剂量、病程的比较，差异无显著性，而不同组间的BMI的差异有显著性(F=4.56，P=0.005)，Post Hoc Tests检验显示正常组与IGT组间的BMI差异有显著性(P=0.003)。结果如表2。
2.3 IFG组别和IGT组的临床资料的Pearson相关分析 在IFG组，甘油三酯和2hPG与BMI呈显著性正相关(相关系数分别为0.602、0.721，P值分别为0.008、0.001)，而在IGT组，各临床资料之间无明显相关。
2.4 Logistic回归分析影响糖代谢异常的危险因素 使用两分类反应变量的Logistic回归分析影响糖代谢异常的危险因素，在α=0.05水平上，病程(回归系数为0.80，χ 2 =4.08，OR=2.22，P<0.05)、BMI(回归系数为0.48，χ 2 =3. 39，OR=1.61，P<0.05)对糖代谢异常的发生有显著性意义上的作用。
表1 不同临床分组间的糖代谢异常发生率的比较(略)
表2 正常组与异常组间的临床资料的比较(略)
3 讨论
使用氯氮平可直接引起高血糖症和糖尿病(包括1型和2型) [3] 。在90例单用氯氮平的精神分裂症患者中我们发现有54例(60%)糖代谢正常、18例(20%)为IFG、9例(10%)为IGT、9例(10%)为糖尿病。Henderson等 [4] 对服用氯氮平的精神疾病患者5年随防研究发现有30%的患者发生2型糖尿病，Henderson所研究病人中首次服用氯氮平的年龄偏大(平均36.35岁)，且合并其它抗精神病药物和对体重有影响的药物如:丙戊酸盐，这些可能是造成2型糖尿病发生相对较高的原因。Hagg等 [5] 报道应用氯氮平治疗中糖尿病的发生率为12%，IGT发生率为10%，与本研究结果相同。在不同年龄、氯氮平剂量、病程和BMI组间的糖代谢异常发生率无明显差异。
肥胖是引起糖代谢异常的危险因素之一，氯氮平可能会导致患者的体重增加，而体重没有明显改变者同样可能会发生糖代谢异常，胰岛素抵抗所引起的体重增加不能完全解释氯氮平所引起的糖代谢异常 [6] 。氯氮平对胰腺胰岛 细胞有毒性作用，可使交感神经系统功能下降，或者拮抗胰岛B细胞上的5-HT受体来减少胰岛素的分泌。已知激动5-HT 1A 受体，血糖水平减低;拮抗5-HT 1A 受体，胰岛B细胞对血糖反应性降低，减少胰岛素分泌，血糖升高。氯氮平对5-HT 1A 受体有中度亲合力，起拮抗作用。本研究中IGT组的BMI明显高于IFG组和糖尿病组，而IFG组和糖尿病组的BMI接近正常 [8] 。可能与患者发生糖尿病后给予医疗干预，使BMI恢复正常有关，氯氮平所引起的糖代谢异常原因中，一部分是体重增加引起，一部分是对胰腺胰岛细胞的毒性作用，或者是两者的交互作用。在IFG组，甘油三酯和2hPG与BMI呈显著性正相关，这部分患者虽然BMI正常，但要时常检测血糖和血脂，注意体重的变化，防止从IFG发展到IGT或糖尿病或糖尿病。Logistic回归显示病程、BMI是氯氮平所引起的糖代谢异常的临床危险因素。目前广泛认为，大部分2型糖尿病患者均经过BMI正常阶段，每年约有1%～5%的IGT发展成为2型糖尿病，高者可达12%，IGT患者高血压、冠心病的危险性比正常葡萄糖耐量者高。有研究指出，从血糖升高至出现临床症状的时间平均可长达7年，此期间对糖尿病的初级预防很重要，生活方式改变、均衡饮食、提倡体力活动，改变不良环境因素均有助于延缓糖尿病的发生，降低患病率。从IGT发展到糖尿病是胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和胰岛素分泌缺陷共同作用的结果。IR指周围组织(骨骼肌、脂肪组织、肝脏等)对胰岛素敏感性降低，作为代偿，胰岛增加胰岛素分泌，使血胰岛素水平增加，维持血糖水平的稳定。临床研究结果显示，氯氮平可增加血糖、血胰岛素和C肽水平，认为氯氮平在某种程度上增加胰岛素抵抗性。周媛等 [9] 认为氯氮平及其代谢产物抑制离体大鼠胰岛胰岛素分泌，从新的角度认识了氯氮平引起糖代谢障碍的机制。
总之，精神分裂症患者由于遗传或其他因素，可能存在胰岛素抵抗。在此基础上，药物引起的胰岛素分泌缺陷，使得机体不能代偿分泌足量的胰岛素，破坏了机体内血糖-胰岛素的稳定状态，从而导致血糖升高，出现高血症或糖尿病。Koller等 [10] 发现服用氯氮平中，2型糖尿病男性的发生率是女性的2倍，可能与男性精神分裂症患者偏多或男性患者服用氯氮平较女性普遍有关。故本研究虽然缺乏女性患者，但不会影响本文的调查结果。
参考文献
1 LeanMEJ，Bchir F，Pajonk FG.Patients on atypical antipsychotic drugs:another high-risk group for type2diabetes.Diabetes Care，2003，26: 1597-1605.
2 陈灏珠.实用内科学.第十一版.北京:人民卫生出版社，2002，952-958.
3 Popi AP，Lonicki PE，Jurjus GT，et al.Clozapine and assodatd diabetes mellitus.J Clin Psychiatry，1997，58:108-111.
4 Henderson DC，Cagliero E，Gray，et al.Clozapine，diabetes mellitus，weight gain，and lipid abnormalities:a five-year naturalistic study.Am J psychiatry，2000，157:975-981.
5 Hagg S，Joelsson L，Mjorndal T et al.Prevalence of diabetes and imˉpaired glucose tolerance in patients treated with clozapine compared with patients treated with conventional depot neuroleptic medications.J Clin Psychiatry，1998，59:294-299.
6 Muench J，carey M.Diabetes mellitus associated with atypical antipsyˉchotic medications:new case report and review of the literature.J Am Board Fam Pract，2002，14:278-282.
7 Wirshing DA，Spellberg BJ，Erhart SM，et al.Novel antipsychotics and new onset diabetes.Biol Psychiatry，1998，44:778-783.
8 赵宝龙，汤玉妹，施永斌，等.住院精神疾病患者合并糖尿病的体重指数调查.临床精神医学杂志，2003，13:92-93.
9 周媛，王高华，王惠玲，等.氯氮平对离体大鼠胰岛分泌的影响.临床精神医学杂志，2004，14:134-136.
10 Koller E，Schneider B，Bennett K，et al.Clozapine-associated diaˉbetes.Am J Med，2001，111:716-723.
(收稿日期:2004-08-22)
作者单位:225003江苏省扬州五台山医院
(编辑李 木), 百拇医药(李成 张晓斌 周朝韵 夏旭兰 沙维伟)
关键词 氯氮平 精神分裂症 空腹血糖损害 糖耐量减退 糖尿病
Li Cheng，Zhang Xiaobin，Zhou Chaoyun，et al.
Wutaishan Hospital，Yangzhou，Jiangsu225003.
【Abstract】 Objective To study the glucose metabolism in chronic schizophrenic patients who took clozapine.Methods According to the blood glucose level of fasting plasma and2hours plasma，we diagnosed diabetes mellitus，impaired fasting glucose(IFG)and impaired glucose tolerance(IGT)which were associated with diabetes mellibetus.Results (1)54cases(60%)were normal in glucose metabolism，18cases(20%)were IFG，9cases(10%)were IGT and9cases(10%)were diabetes mellitus.(2)The rates of glucose metabolic conditions were not different among the three different subgroups when the patients were divided into three subgroups based on the difference of ages，dose of clozapine，ill course and BMI.(3)The difference of BMI were significant among the different groups of glucose metabolic conditions(P=0.005).There was a significant difference between the normal glucose metabolism group and IGT group.(4)In IFG group，triglyceride and2hPG were significantly positive correlation with BMI(P=0.008，0.001respectively).By the Logistic regression，itwas found that the ill course and BMIwere the significant factors in the deˉvelopment of glucose metabolic disorder.Conclusion There were effects of clozapine on glucose metabolism in chronˉic schizophrenic patients.Ill course and BMI were the significant risk factors in the development of glucose metabolic disorder.
Key words clozapine schizophrenia impaired fasting glucose impaired glucose tolerance diabetes melliˉtus
氯氮平可改善精神分裂症患者的阴性症状和认知功能，对难治性患者有一定的疗效，而氯氮平所引起的糖代谢异常可明显降低患者的服药依从性和增加心血管疾病的危险性。早在1960年就发现传统抗精神病药物(APS)可引起糖尿病，许多证据表明非传统APS更易引起糖代谢异常，其中以氯氮平所诱发的高血糖症或糖尿病最多见 [1] 。本研究调查长期服用氯氮平对精神分裂症患者糖代谢的影响。
1 对象和方法
1.1 对象 长期收住我院的男性复员退伍军人精神分裂症患者，符合中国精神障碍与分类与诊断标准第3版(CCMD-3)的精神分裂症的诊断标准，入院后一直单用氯氮平抗精神病治疗，服药前排除糖代谢异常史和其他躯体疾病。服用时间5年以上，共有90例符合研究标准入组。
1.2 方法
1.2.1 糖尿病及与糖尿病相关状态的诊断标准 一次性抽取研究对象的空腹静脉血和餐后2h静脉血，分离出血浆，使用美国强生稳步倍加型血糖仪检测血浆葡萄糖。采用1997年美国糖尿病协会和WHO的糖尿病及与糖尿病相关状态的诊断标准 [2] ;空腹静脉血浆葡萄糖(FPG)≥7.0mmol/L为糖尿病(需另一天再次证实)FPG<7.0mmol/L和餐后2h静脉血浆葡萄糖(2hPG)≥7.0mmol/L，<11.1mmol/L为糖耐量减退(IGT);FPG≥6.1mmol/L和7.0mmol/L，2hPG应<7.8mmol/L为空腹血糖损害(IFG);FPG<6.0mmol/L为正常空腹血糖;2hPG应<7.8mmol/L为空腹血糖损害(IFG);FPG<6.0mmol/L为正常空腹血糖;2hPG<7.8mmol/L为正常葡萄糖耐量。根据检测结果将患者分为两组;糖代谢正常组(简称正常组)和糖代谢异常组(包括糖尿病、IGT、IFG)(简称异常组)。
1.2.2 统计学方法 使用SPSS10.0统计软件，分别使用χ 2 检验、ANOVA分析、Pearson相关分析及Logistic回归分析。
2 结果
2.1 不同临床分组间的糖代谢异常发生率的比较 将患者按年龄(25～44岁、45～64岁、>65岁)、氯氮平剂量(<200mg、201～400mg、>400mg)、病程(5～10年、11～20年、>20年)和BMI(kg/m 2 )(≤25、25.01～27、>27)的不同分成三组，三组之间的糖代谢异常发生率无明显差异，结果如表1。
2.2 糖代谢正常组与各糖代谢异常组间的临床资料的比较 糖代谢正常组与各糖代谢异常组间的胆固醇、甘油三酯、氯氮平剂量、病程的比较，差异无显著性，而不同组间的BMI的差异有显著性(F=4.56，P=0.005)，Post Hoc Tests检验显示正常组与IGT组间的BMI差异有显著性(P=0.003)。结果如表2。
2.3 IFG组别和IGT组的临床资料的Pearson相关分析 在IFG组，甘油三酯和2hPG与BMI呈显著性正相关(相关系数分别为0.602、0.721，P值分别为0.008、0.001)，而在IGT组，各临床资料之间无明显相关。
2.4 Logistic回归分析影响糖代谢异常的危险因素 使用两分类反应变量的Logistic回归分析影响糖代谢异常的危险因素，在α=0.05水平上，病程(回归系数为0.80，χ 2 =4.08，OR=2.22，P<0.05)、BMI(回归系数为0.48，χ 2 =3. 39，OR=1.61，P<0.05)对糖代谢异常的发生有显著性意义上的作用。
表1 不同临床分组间的糖代谢异常发生率的比较(略)
表2 正常组与异常组间的临床资料的比较(略)
3 讨论
使用氯氮平可直接引起高血糖症和糖尿病(包括1型和2型) [3] 。在90例单用氯氮平的精神分裂症患者中我们发现有54例(60%)糖代谢正常、18例(20%)为IFG、9例(10%)为IGT、9例(10%)为糖尿病。Henderson等 [4] 对服用氯氮平的精神疾病患者5年随防研究发现有30%的患者发生2型糖尿病，Henderson所研究病人中首次服用氯氮平的年龄偏大(平均36.35岁)，且合并其它抗精神病药物和对体重有影响的药物如:丙戊酸盐，这些可能是造成2型糖尿病发生相对较高的原因。Hagg等 [5] 报道应用氯氮平治疗中糖尿病的发生率为12%，IGT发生率为10%，与本研究结果相同。在不同年龄、氯氮平剂量、病程和BMI组间的糖代谢异常发生率无明显差异。
肥胖是引起糖代谢异常的危险因素之一，氯氮平可能会导致患者的体重增加，而体重没有明显改变者同样可能会发生糖代谢异常，胰岛素抵抗所引起的体重增加不能完全解释氯氮平所引起的糖代谢异常 [6] 。氯氮平对胰腺胰岛 细胞有毒性作用，可使交感神经系统功能下降，或者拮抗胰岛B细胞上的5-HT受体来减少胰岛素的分泌。已知激动5-HT 1A 受体，血糖水平减低;拮抗5-HT 1A 受体，胰岛B细胞对血糖反应性降低，减少胰岛素分泌，血糖升高。氯氮平对5-HT 1A 受体有中度亲合力，起拮抗作用。本研究中IGT组的BMI明显高于IFG组和糖尿病组，而IFG组和糖尿病组的BMI接近正常 [8] 。可能与患者发生糖尿病后给予医疗干预，使BMI恢复正常有关，氯氮平所引起的糖代谢异常原因中，一部分是体重增加引起，一部分是对胰腺胰岛细胞的毒性作用，或者是两者的交互作用。在IFG组，甘油三酯和2hPG与BMI呈显著性正相关，这部分患者虽然BMI正常，但要时常检测血糖和血脂，注意体重的变化，防止从IFG发展到IGT或糖尿病或糖尿病。Logistic回归显示病程、BMI是氯氮平所引起的糖代谢异常的临床危险因素。目前广泛认为，大部分2型糖尿病患者均经过BMI正常阶段，每年约有1%～5%的IGT发展成为2型糖尿病，高者可达12%，IGT患者高血压、冠心病的危险性比正常葡萄糖耐量者高。有研究指出，从血糖升高至出现临床症状的时间平均可长达7年，此期间对糖尿病的初级预防很重要，生活方式改变、均衡饮食、提倡体力活动，改变不良环境因素均有助于延缓糖尿病的发生，降低患病率。从IGT发展到糖尿病是胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和胰岛素分泌缺陷共同作用的结果。IR指周围组织(骨骼肌、脂肪组织、肝脏等)对胰岛素敏感性降低，作为代偿，胰岛增加胰岛素分泌，使血胰岛素水平增加，维持血糖水平的稳定。临床研究结果显示，氯氮平可增加血糖、血胰岛素和C肽水平，认为氯氮平在某种程度上增加胰岛素抵抗性。周媛等 [9] 认为氯氮平及其代谢产物抑制离体大鼠胰岛胰岛素分泌，从新的角度认识了氯氮平引起糖代谢障碍的机制。
总之，精神分裂症患者由于遗传或其他因素，可能存在胰岛素抵抗。在此基础上，药物引起的胰岛素分泌缺陷，使得机体不能代偿分泌足量的胰岛素，破坏了机体内血糖-胰岛素的稳定状态，从而导致血糖升高，出现高血症或糖尿病。Koller等 [10] 发现服用氯氮平中，2型糖尿病男性的发生率是女性的2倍，可能与男性精神分裂症患者偏多或男性患者服用氯氮平较女性普遍有关。故本研究虽然缺乏女性患者，但不会影响本文的调查结果。
参考文献
1 LeanMEJ，Bchir F，Pajonk FG.Patients on atypical antipsychotic drugs:another high-risk group for type2diabetes.Diabetes Care，2003，26: 1597-1605.
2 陈灏珠.实用内科学.第十一版.北京:人民卫生出版社，2002，952-958.
3 Popi AP，Lonicki PE，Jurjus GT，et al.Clozapine and assodatd diabetes mellitus.J Clin Psychiatry，1997，58:108-111.
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5 Hagg S，Joelsson L，Mjorndal T et al.Prevalence of diabetes and imˉpaired glucose tolerance in patients treated with clozapine compared with patients treated with conventional depot neuroleptic medications.J Clin Psychiatry，1998，59:294-299.
6 Muench J，carey M.Diabetes mellitus associated with atypical antipsyˉchotic medications:new case report and review of the literature.J Am Board Fam Pract，2002，14:278-282.
7 Wirshing DA，Spellberg BJ，Erhart SM，et al.Novel antipsychotics and new onset diabetes.Biol Psychiatry，1998，44:778-783.
8 赵宝龙，汤玉妹，施永斌，等.住院精神疾病患者合并糖尿病的体重指数调查.临床精神医学杂志，2003，13:92-93.
9 周媛，王高华，王惠玲，等.氯氮平对离体大鼠胰岛分泌的影响.临床精神医学杂志，2004，14:134-136.
10 Koller E，Schneider B，Bennett K，et al.Clozapine-associated diaˉbetes.Am J Med，2001，111:716-723.
(收稿日期:2004-08-22)
作者单位:225003江苏省扬州五台山医院
(编辑李 木), 百拇医药(李成 张晓斌 周朝韵 夏旭兰 沙维伟)