2型糖尿病患者糖基化终产物水平升高及脂代谢异常与大血管病变的关系
1 资料与方法
1.1 研究对象 按照1999年WHO糖尿病诊断标准，随机选取2002年1月～2003年12月在本院内分泌科住院的2型糖尿病患者100例(男53例，女47例)，年龄32～84岁(平均61.62±11.21岁)，病程1～30年(平均6.59±7.47年)。其中伴大血管病变54例(男28例，女26例)，无大血管病变46例(男25例，女21例)。两组均无家族遗传糖尿病及脂代谢障碍，肝功正常。
1.2 临床诊断标准 符合下列四者之一或以上者定义为大血管病变:(1)有高血压(非药物状态下2次或3次以上非同日多次重复血压测定收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg);(2)有典型的心绞痛史或心前区不适史并有发作性ST-T改变者(经动态心电图或运动平板试验证实); 或有典型的心肌梗死史或经冠脉造影证实者;(3)有明确的脑血管意外病史并经CT或MRI证实为脑缺血性或出血性病灶;(4)有下肢缺血性表现(皮肤冷、凉感、间歇性跛行、缺血性疼痛及坏疽等)，同时经彩色多普勒证实为动脉血管壁粥样硬化、狭窄或闭塞。
1.3 方法 受试者禁食12h后次日清晨采肘静脉血5ml，离心取血浆于-30℃保存、备测。采用葡萄糖氧化酶法测空腹血糖(FPG)及餐后2h血糖(PPG)，流动注射分析法测糖基化终产物(AGEs)，酶学法测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，免疫比浊法测载脂蛋白A(APO-A)和载脂蛋白B(APO-B)。
1.4 统计学处理 全部数据录入计算机，用SPSS软件分析。数据采用均数±标准差(ˉx±s)表示，组间比较用t检验，以P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 2型糖尿病大血管病变组年龄、病程、AGEs水平显著高于无大血管病变组(P<0.05)，而性别、体重指数、FPG、PPG两组比较差异无显著性(P>0.05)。见表1。
2.2 两组血脂各项指标情况见表2。从表2可见大血管病变组较无大血管病变组患者TG、TC、LDL-C、APO-B升高明显(P<0.05)。
表1 两组患者一般临床资料及血糖、AGEs水平比较 (略)
表2 两组患者血脂各项指标变化情况 (略)
3 讨论
本研究观察到2型糖尿病大血管病变的发生与年龄、病程密切相关，与多数学者报道一致 [1] 。而空腹血糖和餐后血糖在两组中差异无显著性，考虑可能是住院患者大多数是因为血糖控制不佳而入院或出现并发症入院时应激而使血糖升高所致。
蛋白质糖基化修饰形成高级糖基化终产物(AGEs)。本研究中2型糖尿病大血管病变组AGEs水平明显高于无大血管病变组，提示长期高血糖促进蛋白非酶糖基化可能是糖尿病大血管病变的易患因素之一 [2] 。其发生机制可能为:①AGEs与内皮细胞上特异性受体结合，使一氧化氮(NO)灭活并导致内皮细胞功能损伤 [3];②AGEs与受体作用后，可增加内皮细胞转录因子NF-κB的浓度，促进动脉粥样硬化的发展 [4] ;③AGEs可激活单核细胞，分泌多种生长促进因子，通过单核/巨噬细胞及细胞因子对内皮下内膜的浸润导致血液循环过程中异常的蛋白遗漏，进行性阻塞管腔 [5] ，最终导致动脉粥样硬化的损伤;④AGEs可能参与了氧化低密度脂蛋白的产生，而氧化低密度脂蛋白参与了冠状动脉粥样硬化的发生 [6] 。
本研究还显示2型糖尿病大血管病变组TG、TC、LDL-C、APO-B明显高于非病变组，提示糖尿病大血管病变与脂代谢紊乱有关:高TG血症为致动脉粥样硬化的独立危险因素，TG升高主要引起富含TG的中间密度脂蛋白(IDL)水平明显升高，促进动脉粥样硬化;还通过影响脂蛋白成分的构成，特别是LDL-C和HDL-C的含量而增加动脉粥样硬化的危险性。病变组TC显著高于无病变组，表明TC水平与2型糖尿病患者的大血管病变密切相关，许多大规模临床试验也证实2型糖尿病患者冠心病发病率随血清TC水平的增高而增高。本研究显示LDL-C是2型糖尿病大血管病变的一项危险因素，与UKPDS研究结论一致 [7] 。主要有以下三种机制:①LDL发生非酶糖基化改变，干扰了LDL通过正常的与受体结合的途径被清除，致使LDL被非受体途径(即巨噬细胞清道夫受体途径)清除的比例增大，最终导致泡沫细胞形成增多;②LDL的氧化增多，同样会影 响LDL被受体/非受体途径清除的比例，同时氧化的LDL本身对动脉壁亦有毒性作用。③糖尿病时LDL颗粒直径减少，密度增大，而临床流行病学研究表明，这种小而密的LDL可明显增加动脉粥样硬化的危险性 [8] 。APO-B是LDL的主要结构蛋白，反映LDL的水平，它刺激动脉平滑肌的增殖，被认为是最具有动脉硬化作用的因子。
大血管病变是2型糖尿病患者的主要死因，而糖脂代谢的紊乱，尤其是AGEs水平的升高及TG、TC、LDL-C、APO-B的异常与2型糖尿病大血管病变密切相关。因此，应积极有效地控制血糖，纠正脂代谢紊乱，减少糖尿病大血管病变的发生和发展，提高2型糖尿病患者的生存质量，降低糖尿病的病死率。
参考文献
1 傅晓英，周焰，敢全娥，等.2型糖尿病大血管病变相关因素多元回归分析.中国糖尿病杂志，2002，10(2):101-103.
2 高岩，纪立农，刘晓宁，等.血浆中糖基化终极产物水平的升高与糖尿病周围大血管并发症的关系.中国循环杂志，2004，19(3):213-215.
3 Bucala R，Tracey KJ，Cerami A.Advanced glycosylation products quench nitric oxide and media defective endothelium-dependent vasodilatation in experimental diabetes.J Clin Invest，1991，87:432-438.
4 Bierhaus A，Chevion S，Chevion M，et al.Advanced glycation end prodˉucts induced activation of NF-κB is suppressed byα-lipoic acid in cultured endothelial cells.Diabetes，1997，46:1481-1490.
5 Hasegawa G，Nakano K，Sawada M，et al.Possible role of tumon necrosis factor and interleukin-1in the development of diabetic nephropathy.Kidney Int，1991，40:1007-1012.
6 Bucala R，Makita Z，Koschinsky T，et al.Lipid advanced glycosylation:pathway for lipid oxidation in vivo.Proc Natl Acad Sci USA，1993，90:6434-6438.
7 Tumor RC，Millns H，Neil HAW，et al.Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus:United Kingdon Propective Diabetes Study(UKPDS:23).BMI，1998，318:823.
8 周丽诺，朱禧星.现代糖尿病学，上海:复旦大学出版社，2001，343.
(收稿日期:2004-09-11)
作者单位:200001江苏东南大学附属中大医院内分泌科
(编辑小 石), 百拇医药(李玲 金晖 葛祖恺 孙子林)
1.1 研究对象 按照1999年WHO糖尿病诊断标准，随机选取2002年1月～2003年12月在本院内分泌科住院的2型糖尿病患者100例(男53例，女47例)，年龄32～84岁(平均61.62±11.21岁)，病程1～30年(平均6.59±7.47年)。其中伴大血管病变54例(男28例，女26例)，无大血管病变46例(男25例，女21例)。两组均无家族遗传糖尿病及脂代谢障碍，肝功正常。
1.2 临床诊断标准 符合下列四者之一或以上者定义为大血管病变:(1)有高血压(非药物状态下2次或3次以上非同日多次重复血压测定收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg);(2)有典型的心绞痛史或心前区不适史并有发作性ST-T改变者(经动态心电图或运动平板试验证实); 或有典型的心肌梗死史或经冠脉造影证实者;(3)有明确的脑血管意外病史并经CT或MRI证实为脑缺血性或出血性病灶;(4)有下肢缺血性表现(皮肤冷、凉感、间歇性跛行、缺血性疼痛及坏疽等)，同时经彩色多普勒证实为动脉血管壁粥样硬化、狭窄或闭塞。
1.3 方法 受试者禁食12h后次日清晨采肘静脉血5ml，离心取血浆于-30℃保存、备测。采用葡萄糖氧化酶法测空腹血糖(FPG)及餐后2h血糖(PPG)，流动注射分析法测糖基化终产物(AGEs)，酶学法测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，免疫比浊法测载脂蛋白A(APO-A)和载脂蛋白B(APO-B)。
1.4 统计学处理 全部数据录入计算机，用SPSS软件分析。数据采用均数±标准差(ˉx±s)表示，组间比较用t检验，以P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 2型糖尿病大血管病变组年龄、病程、AGEs水平显著高于无大血管病变组(P<0.05)，而性别、体重指数、FPG、PPG两组比较差异无显著性(P>0.05)。见表1。
2.2 两组血脂各项指标情况见表2。从表2可见大血管病变组较无大血管病变组患者TG、TC、LDL-C、APO-B升高明显(P<0.05)。
表1 两组患者一般临床资料及血糖、AGEs水平比较 (略)
表2 两组患者血脂各项指标变化情况 (略)
3 讨论
本研究观察到2型糖尿病大血管病变的发生与年龄、病程密切相关，与多数学者报道一致 [1] 。而空腹血糖和餐后血糖在两组中差异无显著性，考虑可能是住院患者大多数是因为血糖控制不佳而入院或出现并发症入院时应激而使血糖升高所致。
蛋白质糖基化修饰形成高级糖基化终产物(AGEs)。本研究中2型糖尿病大血管病变组AGEs水平明显高于无大血管病变组，提示长期高血糖促进蛋白非酶糖基化可能是糖尿病大血管病变的易患因素之一 [2] 。其发生机制可能为:①AGEs与内皮细胞上特异性受体结合，使一氧化氮(NO)灭活并导致内皮细胞功能损伤 [3];②AGEs与受体作用后，可增加内皮细胞转录因子NF-κB的浓度，促进动脉粥样硬化的发展 [4] ;③AGEs可激活单核细胞，分泌多种生长促进因子，通过单核/巨噬细胞及细胞因子对内皮下内膜的浸润导致血液循环过程中异常的蛋白遗漏，进行性阻塞管腔 [5] ，最终导致动脉粥样硬化的损伤;④AGEs可能参与了氧化低密度脂蛋白的产生，而氧化低密度脂蛋白参与了冠状动脉粥样硬化的发生 [6] 。
本研究还显示2型糖尿病大血管病变组TG、TC、LDL-C、APO-B明显高于非病变组，提示糖尿病大血管病变与脂代谢紊乱有关:高TG血症为致动脉粥样硬化的独立危险因素，TG升高主要引起富含TG的中间密度脂蛋白(IDL)水平明显升高，促进动脉粥样硬化;还通过影响脂蛋白成分的构成，特别是LDL-C和HDL-C的含量而增加动脉粥样硬化的危险性。病变组TC显著高于无病变组，表明TC水平与2型糖尿病患者的大血管病变密切相关，许多大规模临床试验也证实2型糖尿病患者冠心病发病率随血清TC水平的增高而增高。本研究显示LDL-C是2型糖尿病大血管病变的一项危险因素，与UKPDS研究结论一致 [7] 。主要有以下三种机制:①LDL发生非酶糖基化改变，干扰了LDL通过正常的与受体结合的途径被清除，致使LDL被非受体途径(即巨噬细胞清道夫受体途径)清除的比例增大，最终导致泡沫细胞形成增多;②LDL的氧化增多，同样会影 响LDL被受体/非受体途径清除的比例，同时氧化的LDL本身对动脉壁亦有毒性作用。③糖尿病时LDL颗粒直径减少，密度增大，而临床流行病学研究表明，这种小而密的LDL可明显增加动脉粥样硬化的危险性 [8] 。APO-B是LDL的主要结构蛋白，反映LDL的水平，它刺激动脉平滑肌的增殖，被认为是最具有动脉硬化作用的因子。
大血管病变是2型糖尿病患者的主要死因，而糖脂代谢的紊乱，尤其是AGEs水平的升高及TG、TC、LDL-C、APO-B的异常与2型糖尿病大血管病变密切相关。因此，应积极有效地控制血糖，纠正脂代谢紊乱，减少糖尿病大血管病变的发生和发展，提高2型糖尿病患者的生存质量，降低糖尿病的病死率。
参考文献
1 傅晓英，周焰，敢全娥，等.2型糖尿病大血管病变相关因素多元回归分析.中国糖尿病杂志，2002，10(2):101-103.
2 高岩，纪立农，刘晓宁，等.血浆中糖基化终极产物水平的升高与糖尿病周围大血管并发症的关系.中国循环杂志，2004，19(3):213-215.
3 Bucala R，Tracey KJ，Cerami A.Advanced glycosylation products quench nitric oxide and media defective endothelium-dependent vasodilatation in experimental diabetes.J Clin Invest，1991，87:432-438.
4 Bierhaus A，Chevion S，Chevion M，et al.Advanced glycation end prodˉucts induced activation of NF-κB is suppressed byα-lipoic acid in cultured endothelial cells.Diabetes，1997，46:1481-1490.
5 Hasegawa G，Nakano K，Sawada M，et al.Possible role of tumon necrosis factor and interleukin-1in the development of diabetic nephropathy.Kidney Int，1991，40:1007-1012.
6 Bucala R，Makita Z，Koschinsky T，et al.Lipid advanced glycosylation:pathway for lipid oxidation in vivo.Proc Natl Acad Sci USA，1993，90:6434-6438.
7 Tumor RC，Millns H，Neil HAW，et al.Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus:United Kingdon Propective Diabetes Study(UKPDS:23).BMI，1998，318:823.
8 周丽诺，朱禧星.现代糖尿病学，上海:复旦大学出版社，2001，343.
(收稿日期:2004-09-11)
作者单位:200001江苏东南大学附属中大医院内分泌科
(编辑小 石), 百拇医药(李玲 金晖 葛祖恺 孙子林)