氯吡格雷与阿司匹林在急性心肌梗死溶栓治疗中的作用比较
【摘要】 目的 探讨氯吡格雷与溶栓治疗联用治疗急性心肌梗死是否优于阿司匹林与溶栓治疗联用。方法 采用随机分组分成A组(氯吡格雷组)26例，B组(阿司匹林组)27例，分别给予标准溶栓治疗+氯吡格雷治疗和标准溶栓治疗+阿司匹林治疗。观察血管开通率、再闭塞率、90天内死亡率及90天时左室射血分数(LVEF)。结果 A组的90天时LVEF高于B组，差异有显著性(P<0.05)，A组再闭塞率低于B组，差异有显著性(P<0.05)，而A、B组两组的死亡率和血管开通率差异无显著性(P>0.05)。结论 氯吡格雷联合溶栓治疗能改善急性心肌梗死患者的90天内的预后，能否改善远期预后需进一步研究。
关键词 急性心肌梗死 溶栓治疗 氯吡格雷
The comparison of standard thrombolysis and combination of clopidogrel in acute myocardial infarction
Hu Xinjun，Li Youyuan
The People’s Hospital of Guiyang County，Hunan424400.
【Abstract】 Objective To investigate whether the combination of clopidogrel with thrombolysis can improve the prognosis of acute myocardial infarction.Methods 53cases were divided into two groups standard thrombolysis group(group A，n=26)and thrombolysis with clopidogrel group(group B，n=27).The rate of re-opening，re-obstruction，mortality and LVEF t90days，were observed.Results LVEF at90days in group A were higher than those of group B(P<0.05).The rate of re-obstruction was lower in group A(P<0.05).There is no obvious difference of re-openˉing rate and mortality between group A and B.Conclusion Clopidogrel can improve the prognosis in AMI at90days.The long-term effect needs further investigation.
Key words acute myocardial infarction thrombolysis clopidogrel
尽管阿司匹林在急性冠脉综合征(ACS)中的地位已很明确，但临床上有一部分患者使用标准剂量的阿司匹林却无明显疗效，仍有急性血栓事件发生，于是人们提出了阿司匹林抵抗这一概念 [1] 。目前急性心肌梗死标准溶栓疗法是阿司匹林与溶栓药物联用，但标准溶栓疗法的血管再开通率通常仅50%左右 [2] 。这可能与部分患者存在阿司匹林抵抗有关。本试验研究氯吡格雷与溶栓治疗相结合能否改善AMI患者的预后。
1 对象与方法
1.1 研究对象 2002年3月～2004年5月期间收住我院的急性AMI患者，12h内到达医院且小于70岁者入选本研究。随机分为两组:A组标准溶栓加氯吡格雷组29例，其中男22例，女7例，平均年龄(64.3±6.4)岁，B组标准溶栓加阿司匹林组32例， 作者单位:1424400湖南省桂阳县人民医院心内科 2中南大学湘雅二医院老年内科 其中男24例，女8例，年龄(63.5±5.8)岁。两组患者均无溶栓禁忌症。
1.2 溶栓治疗 [3] 尿激酶30min内静脉滴注100万U，继以每分钟1.5万U的速度注入，总量50万U。1h内滴完。A组患者加用氯吡格雷300mg口服，继以75mg qd，B组患者首剂嚼服300mg阿斯匹林，继之0.2mg qd，余治疗均按急性心肌梗死的标准治疗。
1.3 溶栓再通的判断指标[3](1)心电图抬高的ST段于2h内回降>50%;(2)胸痛于2h内基本消失;(3)2h出现再灌注性心律失常;(4)血清CK-MB峰值提前出现，在发病14h内，具备上述四项中的两项或以上者，但(2)、(3)组合不能判断再通。
1.4 实验数据统计学处理 所有实验数据采用SPSS10.0软件包进行统计，实验结果以均数±标准差(ˉx±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验，计数资料采用χ 2 检验，以双侧α<0.05为显著性检验水准。
2 结果
2.1 A、B两组患者一般资料 如表1所示。
2.2 两组间血管再通率、再梗塞率及LVEF比较 见表2。 表1 两组患者的一般资料 (略) 注: ˇ NS:P<0.05
表2 两组间血管再通率、再梗塞率及LVEF比较A组(略)
从表2可以看到A组的再闭塞发生率低于B组，有显著性差异(P<0.05)。A组的90天LVEF大于B组，且差异有显著性(P<0.05)。而血管开通率和90天内死亡率无显著性差异(P>0.05)。3 讨论冠心病是常见的心血管疾病，急性心肌梗死则是其中最严重的类型，急性心肌梗死最有效的治疗方法是急诊经皮冠脉腔内成形术，但因其需有专业的心导管室及昂贵的费用使其应用受到限制。而目前标准溶栓治疗则因其血管开通率较低，再梗塞发生率较高，而使效果不尽如人意。
大量证据表明 [4，5] ，对于急性心肌梗死患者，抑制血小板激活可改善预后，ISIS-2研究入选17187 例AMI患者，35天内血管性死亡率在对照组(既不应用链激酶也不应用阿司匹林)为13.2%，单用阿司匹林组为10.7%，单用链激酶组为10.4%，联合应用链激酶和阿司匹林组则为8.0%，显示阿司匹林在急性心肌梗死的治疗中的重要作用，虽然阿司匹林能改善AMI患者的预后，并且也增加溶栓治疗的有效性，但它是一个相对较弱的血小板抑制剂。并且已有较多的文献报道阿司匹林抵抗现象 [1，6，7] 。目前发现有少数冠心病患者在服用小剂量阿司匹林后仍有急性冠脉综合征(ACS)发生，加大剂量不仅未能达到治疗及预防目的，而且不良反应(如哮喘、胃肠道出血)增加，这种现象称为阿司匹林抵抗。因此阿司匹林无法降低这类患者急性冠脉事件发生率。目前已有几个新的抗血小板药物应用于临床，国内应用的抗血小板作用最强的是氯吡格雷。氯吡格雷为噻吩吡啶类制剂，可抑制二磷酸腺苷(ADP)介导的血小板激活，与阿司匹林作用于血栓素A 2 (TXA 2 )介导的路径以致血小板激活的途径不同。因此氯吡格雷对于有阿司匹林抵抗的患者同样有效。目前它已被广泛应用于冠脉支架植入术中术后预防急慢性血栓形成。
本研究将氯吡格雷引入溶栓治疗中，结果表明，A组再闭塞率低于B组，且差异有显著性(P<0.05)。考虑可能的机制为氯吡格雷300mg顿服在2h内血小板充分被抑制，从而使尿激酶更好地发挥溶栓作用。而血小板功能被抑制使得血小板不再在破裂斑块处粘连聚集，从而有效地防治再闭塞的发生，这与氯吡格雷300mg顿服能有效地防止急诊经皮冠状动脉成形术+支架置入术后急性血栓事件发生的机制相同。本研究中血管再通率和90天内死亡率在两组中无显著性差异，这一结果与IMI14 [6] 等大规模临床试验相类似。左室射血分数则A组明显高于B组(46.7%vs35.6%P<0.05)。这可能与氯吡格雷较完全地抑制血小板，同时对于有阿司匹林抵抗的患者亦有效，从而进一步改善心肌灌注有关。这提示A组存活患者将会有较好的心功能，远期预后可能比B组好。本研究的缺陷:样本量较少，观察时间较短，故对患者的远期预后如何尚不清楚。对此，本研究将进一步扩大样本量，延长观察时间，以明确氯吡格雷+溶栓治疗是否优于标准溶栓治疗，若这一观点成立。则可能对AMI，特别是广大尚未开展AMI急诊介入治疗的基层医院提供更有效的治疗措施。
参考文献
1 Topol EJ.Reperfusion therapy for acute myocardial infarction with fibriˉnoly therapy or combination reduced fibrinolytic therapy and platelet glyˉcoproteinⅡb/Ⅲa inhibition:the CUSTOV randomised trial.Lancet，2001，357(9272):190
5-1914.
2 The GUSTO Investigation.An international radomiced trial comparing four thromsolytic strategies for acute myocardial infarction.N Engl J Med，1993，329:673-682.
3 王吉耀.内科学.2002，279-280.
4 ISIS-2(Second International Study of Infarct Survival)Collab-orative Group.Randomised trial of intravenous streptokinase，oral aspirin，both，or neither among17187cases of suspectedacute myocardial infarction:ISIS-2.Lancet，1988，2(8607):349.
5 After fibrinolysis:experience from the global utilization of strep-tokinase and tissue plasminogen activator(alteplase)for occluded coronary arteries(GUSTO-I)and global use of s Strategies to open occluded coronary arˉteries(GUSTO-III)trials.Circulation，2001，104:1229.
6 The Thrombolysis in Myocardial Infarction(TIMI)14Investigators.Comˉbination reperfusion therapy with abciximab and reduced dose reteplase:resuts from TIMI14.Eur Heart J，2000，21(23):1944.
7 史旭波，胡大一.急性冠脉综合征抗栓治疗进展.中国心血管病研究杂志，2003，1(1):75-78.
(收稿日期:2004-08-18) (编辑秋 实), 百拇医药(胡信军 李友元)
关键词 急性心肌梗死 溶栓治疗 氯吡格雷
The comparison of standard thrombolysis and combination of clopidogrel in acute myocardial infarction
Hu Xinjun，Li Youyuan
The People’s Hospital of Guiyang County，Hunan424400.
【Abstract】 Objective To investigate whether the combination of clopidogrel with thrombolysis can improve the prognosis of acute myocardial infarction.Methods 53cases were divided into two groups standard thrombolysis group(group A，n=26)and thrombolysis with clopidogrel group(group B，n=27).The rate of re-opening，re-obstruction，mortality and LVEF t90days，were observed.Results LVEF at90days in group A were higher than those of group B(P<0.05).The rate of re-obstruction was lower in group A(P<0.05).There is no obvious difference of re-openˉing rate and mortality between group A and B.Conclusion Clopidogrel can improve the prognosis in AMI at90days.The long-term effect needs further investigation.
Key words acute myocardial infarction thrombolysis clopidogrel
尽管阿司匹林在急性冠脉综合征(ACS)中的地位已很明确，但临床上有一部分患者使用标准剂量的阿司匹林却无明显疗效，仍有急性血栓事件发生，于是人们提出了阿司匹林抵抗这一概念 [1] 。目前急性心肌梗死标准溶栓疗法是阿司匹林与溶栓药物联用，但标准溶栓疗法的血管再开通率通常仅50%左右 [2] 。这可能与部分患者存在阿司匹林抵抗有关。本试验研究氯吡格雷与溶栓治疗相结合能否改善AMI患者的预后。
1 对象与方法
1.1 研究对象 2002年3月～2004年5月期间收住我院的急性AMI患者，12h内到达医院且小于70岁者入选本研究。随机分为两组:A组标准溶栓加氯吡格雷组29例，其中男22例，女7例，平均年龄(64.3±6.4)岁，B组标准溶栓加阿司匹林组32例， 作者单位:1424400湖南省桂阳县人民医院心内科 2中南大学湘雅二医院老年内科 其中男24例，女8例，年龄(63.5±5.8)岁。两组患者均无溶栓禁忌症。
1.2 溶栓治疗 [3] 尿激酶30min内静脉滴注100万U，继以每分钟1.5万U的速度注入，总量50万U。1h内滴完。A组患者加用氯吡格雷300mg口服，继以75mg qd，B组患者首剂嚼服300mg阿斯匹林，继之0.2mg qd，余治疗均按急性心肌梗死的标准治疗。
1.3 溶栓再通的判断指标[3](1)心电图抬高的ST段于2h内回降>50%;(2)胸痛于2h内基本消失;(3)2h出现再灌注性心律失常;(4)血清CK-MB峰值提前出现，在发病14h内，具备上述四项中的两项或以上者，但(2)、(3)组合不能判断再通。
1.4 实验数据统计学处理 所有实验数据采用SPSS10.0软件包进行统计，实验结果以均数±标准差(ˉx±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验，计数资料采用χ 2 检验，以双侧α<0.05为显著性检验水准。
2 结果
2.1 A、B两组患者一般资料 如表1所示。
2.2 两组间血管再通率、再梗塞率及LVEF比较 见表2。 表1 两组患者的一般资料 (略) 注: ˇ NS:P<0.05
表2 两组间血管再通率、再梗塞率及LVEF比较A组(略)
从表2可以看到A组的再闭塞发生率低于B组，有显著性差异(P<0.05)。A组的90天LVEF大于B组，且差异有显著性(P<0.05)。而血管开通率和90天内死亡率无显著性差异(P>0.05)。3 讨论冠心病是常见的心血管疾病，急性心肌梗死则是其中最严重的类型，急性心肌梗死最有效的治疗方法是急诊经皮冠脉腔内成形术，但因其需有专业的心导管室及昂贵的费用使其应用受到限制。而目前标准溶栓治疗则因其血管开通率较低，再梗塞发生率较高，而使效果不尽如人意。
大量证据表明 [4，5] ，对于急性心肌梗死患者，抑制血小板激活可改善预后，ISIS-2研究入选17187 例AMI患者，35天内血管性死亡率在对照组(既不应用链激酶也不应用阿司匹林)为13.2%，单用阿司匹林组为10.7%，单用链激酶组为10.4%，联合应用链激酶和阿司匹林组则为8.0%，显示阿司匹林在急性心肌梗死的治疗中的重要作用，虽然阿司匹林能改善AMI患者的预后，并且也增加溶栓治疗的有效性，但它是一个相对较弱的血小板抑制剂。并且已有较多的文献报道阿司匹林抵抗现象 [1，6，7] 。目前发现有少数冠心病患者在服用小剂量阿司匹林后仍有急性冠脉综合征(ACS)发生，加大剂量不仅未能达到治疗及预防目的，而且不良反应(如哮喘、胃肠道出血)增加，这种现象称为阿司匹林抵抗。因此阿司匹林无法降低这类患者急性冠脉事件发生率。目前已有几个新的抗血小板药物应用于临床，国内应用的抗血小板作用最强的是氯吡格雷。氯吡格雷为噻吩吡啶类制剂，可抑制二磷酸腺苷(ADP)介导的血小板激活，与阿司匹林作用于血栓素A 2 (TXA 2 )介导的路径以致血小板激活的途径不同。因此氯吡格雷对于有阿司匹林抵抗的患者同样有效。目前它已被广泛应用于冠脉支架植入术中术后预防急慢性血栓形成。
本研究将氯吡格雷引入溶栓治疗中，结果表明，A组再闭塞率低于B组，且差异有显著性(P<0.05)。考虑可能的机制为氯吡格雷300mg顿服在2h内血小板充分被抑制，从而使尿激酶更好地发挥溶栓作用。而血小板功能被抑制使得血小板不再在破裂斑块处粘连聚集，从而有效地防治再闭塞的发生，这与氯吡格雷300mg顿服能有效地防止急诊经皮冠状动脉成形术+支架置入术后急性血栓事件发生的机制相同。本研究中血管再通率和90天内死亡率在两组中无显著性差异，这一结果与IMI14 [6] 等大规模临床试验相类似。左室射血分数则A组明显高于B组(46.7%vs35.6%P<0.05)。这可能与氯吡格雷较完全地抑制血小板，同时对于有阿司匹林抵抗的患者亦有效，从而进一步改善心肌灌注有关。这提示A组存活患者将会有较好的心功能，远期预后可能比B组好。本研究的缺陷:样本量较少，观察时间较短，故对患者的远期预后如何尚不清楚。对此，本研究将进一步扩大样本量，延长观察时间，以明确氯吡格雷+溶栓治疗是否优于标准溶栓治疗，若这一观点成立。则可能对AMI，特别是广大尚未开展AMI急诊介入治疗的基层医院提供更有效的治疗措施。
参考文献
1 Topol EJ.Reperfusion therapy for acute myocardial infarction with fibriˉnoly therapy or combination reduced fibrinolytic therapy and platelet glyˉcoproteinⅡb/Ⅲa inhibition:the CUSTOV randomised trial.Lancet，2001，357(9272):190
5-1914.
2 The GUSTO Investigation.An international radomiced trial comparing four thromsolytic strategies for acute myocardial infarction.N Engl J Med，1993，329:673-682.
3 王吉耀.内科学.2002，279-280.
4 ISIS-2(Second International Study of Infarct Survival)Collab-orative Group.Randomised trial of intravenous streptokinase，oral aspirin，both，or neither among17187cases of suspectedacute myocardial infarction:ISIS-2.Lancet，1988，2(8607):349.
5 After fibrinolysis:experience from the global utilization of strep-tokinase and tissue plasminogen activator(alteplase)for occluded coronary arteries(GUSTO-I)and global use of s Strategies to open occluded coronary arˉteries(GUSTO-III)trials.Circulation，2001，104:1229.
6 The Thrombolysis in Myocardial Infarction(TIMI)14Investigators.Comˉbination reperfusion therapy with abciximab and reduced dose reteplase:resuts from TIMI14.Eur Heart J，2000，21(23):1944.
7 史旭波，胡大一.急性冠脉综合征抗栓治疗进展.中国心血管病研究杂志，2003，1(1):75-78.
(收稿日期:2004-08-18) (编辑秋 实), 百拇医药(胡信军 李友元)