原发性耳鼻咽喉科恶性淋巴瘤的临床和病理特征分析
【摘要】 目的 了解耳鼻咽喉科原发性非霍奇金淋巴瘤的发病规律性，对其临床和病理特征进行总结。方法 回顾性分析18例耳鼻咽喉科原发性非霍奇金淋巴瘤的临床表现、病理特征的特点。结果 耳鼻咽喉科原发性非霍奇金淋巴瘤发生部位为眼眶、鼻腔、鼻窦部、甲状腺、颌下腺、鼻咽部、口咽部、喉咽部、扁桃体、喉部、舌根。病理根据免疫表型分析表明2例为NK/T细胞瘤，3例为浆细胞瘤，2例为T细胞瘤，其余为B细胞瘤。结论 耳鼻咽喉科原发性非霍奇金淋巴瘤按其表型可以分为B细胞、T细胞、浆细胞等淋巴瘤。
关键词 淋巴瘤 临床表现 免疫表型
Analysis of clinicopathological features of primary malignant lymphomas of ENT
Feng Yunhai，Yin Shankai，Zhou Huiqun
Department of Otorhinolaryngology，Shanghai Sixth People’s Hospital，Shanghai200233.
【Abstract】 Objective To study the clinicopathological features of primary malignant lymphomas of ENT.Methˉods The clinical manifestation，immunophenotype and morphol ogical features of18cases were retrospectively analysed.Results The tumors were located in the orbit，nasal cavity，nasal sinuses，thyroid nasopharynx，oropharynx，larygopharˉynx，larynx，root of the tongue，tonsil，and so on.Immunophenotypically2cases were NK/T lymphomas，3cases plasmacyˉtoma，2cases T lymphomas and others were B lymphomas.Conclusion The diagnosis of lymphoma were discussed.
Key words lymphoma clinical manifestation immunophenotype
恶性淋巴瘤分为霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤，属淋巴网状系统恶性淋巴瘤，占全部恶性肿瘤的1.73%;凡不属于霍奇金病的恶性肿瘤均为非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin’s lymphoma，NHL)，原发于结外器官的淋巴瘤主要指NHL，因为其很少有类似于淋巴结的结构，所以病理分类至今还没有统一看法。由于NHL是一组异质性疾患，生物学特性、发展规律及治疗反应各不相同，故分型诊断十分重要。免疫组化技术的出现为其诊断、鉴别诊断和分类分型提供了客观的标准，并提高了诊断水平。本文收集耳鼻咽喉科原发恶性肿瘤18例，并就其临床、病理特征进行回顾性分析，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 材料 材料来自于上海市第六人民医院病理科(1990年1～12月)，病变仅限耳鼻咽喉科范围的未经治疗原发性恶性淋巴瘤18例。由耳鼻咽喉部位原发，而后再累及其它部位的淋巴瘤或者先发生在其它部位，而后再累及耳鼻咽喉部位，以及其它部位与耳鼻咽喉部位同时发生的淋巴瘤均不包括在内。
1.2 免疫组化检测 所有病理组织都经福尔马林固定，石蜡包埋，充分洗净后，涂敷0.01%Poly-L-Lysin(Sigma，美国)以防脱片，按S-P试纸盒(迈新试剂，中国)操作步骤进行操作。一抗室温孵育60min，生物素化二抗及streptavidin-HRP孵育10min，每种试剂孵育后均经PBS冲洗3次，每次3min;DAB显色，苏木素复染。光镜下观察，所使用的抗体及其效价为白细胞共同抗原(LCA)1∶100，CD20(L26)1∶100，CD45RO(UCHL-1)1∶50，细胞角蛋白(CK)1∶100，抗上皮膜抗原(EMA)1∶50，波纹蛋白(VIM)1∶50，CD68(KP-1)1∶100。
2 结果
2.1 临床结果分析 18例中男12例，女6例，年龄25～84岁，平均49岁。病变原发部位为:眼眶2例，鼻腔鼻窦部2例，甲状腺3例，颌下腺1例，鼻咽部2例，口咽部2例，扁桃体3例，舌根1例，喉咽部1例，喉部1例。鼻咽、口咽、喉咽和舌根、扁桃体组成咽淋巴环，表现为咽痛、吞咽不适、吞咽困难或淋巴结肿大，发热、体重减轻等全身症状较少见。鼻腔鼻窦病变有进行性鼻塞、鼻出血、鼻背隆起等症状。甲状腺病变表现为迅速增大的无痛性的颈部肿块，伴有吞咽困难或声音嘶哑。原发眼眶的NHL有局部疼痛、异物感、流泪及球结膜水肿等症状和体征。喉部NHL临床表现主要为声音嘶哑。
2.2 免疫表型分析 18例恶性淋巴瘤均为非霍奇金淋巴瘤。根据病理结果显示2例NK/T细胞瘤，3例为浆细胞瘤，2例为T细胞瘤，其余均为B细胞瘤。淋巴瘤分类按1992年修订的Kiel非霍奇金淋巴瘤分类方案 [1] 。见表1。
表1 免疫表型分析(略)
3 讨论
恶性淋巴瘤是起源于人类免疫细胞及其前体细胞的肿瘤，本质上是一类在体内外各种有害因素作用下，不同阶段免疫活细胞被转化，或机体调控正常机制被扰乱而发生的异常分化和异常增殖性疾病。非霍奇金淋巴瘤发病率和病死率均在上升。恶性淋巴瘤仅限于一个器官或组织伴有或不伴有区域淋巴结浸润称为原发性淋巴结外淋巴瘤。恶性淋巴瘤约占头颈部恶性肿瘤的3%，包括HD和NHL，比例为1∶4.7。在头颈部中，多数以表浅淋巴结肿大为首发症状，在结外淋巴瘤中约20%～25%发生在头颈部而半数以上累及咽淋巴环，本次临床标本中累及咽淋巴环者占50%。其次为鼻腔、鼻窦、涎腺、喉部、口腔和皮肤 [2] 。
3.1 Waldeyer环(咽淋巴环) 头颈部结外恶性淋巴瘤约有25%～50%好发于此区，大多为NHL。以腭、扁桃体最为多见，其次为鼻咽、舌根和咽后壁。早期无明显自觉症状，随病情发展出现咽痛、一侧扁桃体迅速增大或颈淋巴结发生转移变坚实肿大，引起吞咽困难或无固定的吞咽疼痛，早期病变较局限，全身症状少见，对抗炎治疗不敏感，常为中度恶性。
3.2 鼻腔、鼻窦 以局部表现为主，常发生于鼻腔、鼻窦，特别是下鼻甲及鼻中隔等处的黏膜，少数发生于鼻咽部及鼻腔外侧壁。局部症状有鼻塞、鼻出血、疼痛、鼻面部肿胀，可伴有发热、乏力等全身症状。检查鼻及邻近面中部深层结构可见进行性溃疡，表面有干痂、肉芽样新生物;严重者可有坏死，伴有恶臭味。鼻腔、鼻窦、硬腭、眼眶等有骨质的破坏 [3] ，继发引起眼部肿胀、视力下降。
3.3 喉 少见。原发喉恶性淋巴瘤几乎全部为NHL，B细胞来源明显较T细胞来源多见，恶性程度高，好发于男性。症状为声嘶、吞咽困难，大部分位于左侧，其次为会厌及会厌壁。确诊主要靠免疫组化病理检查。
3.4 甲状腺 少见。大多数为全身播散的局部表现;少数为原发性，可累及喉，产生呼吸压迫症状。
3.5 眼 典型的病变常累及玻璃体、视网膜或脉络膜，也可浸润眼部神经 [4] ，表现为视物模糊或飞蚊症，也可无任何临床表现。大部分患者最终发展为双眼病变，但不对称。
病理类型在不同的结外组织部位有各自规律性。韦氏环NHL则以B细胞来源多见，可为低中度恶性，以中度恶性多见，本次临床标本中韦氏环NHL均为B细胞来源。鼻腔NHL多为T细胞淋巴瘤，主要为中高度恶性，并以高度恶性多见，本次临床标本中的鼻腔NHL均为NK/T细胞型。鼻腔NHL是与EBV有关的一种特殊的临床病理类型，可能来源于未成熟T细胞或自然杀伤细胞(natural killer cell，NK细胞)。NK细胞既不表达T细胞标志，也不表达B细胞标志，是具有许多胞质颗粒的大淋巴细胞，能够溶解各种病毒感染细胞和肿瘤细胞，而不需要明显的抗原刺激淋巴细胞。以往所谓“致死性中线肉芽肿”、“中线恶网”等疾病，近年来通过免疫组化、基因重组等分子技术，证实瘤细胞的本质是一种特殊类型的恶性淋巴瘤 [5] ，有特定的免疫表型和基因型。美国Lukes和Collins提出一个新分类法，主要通过免疫组化方法分为T细胞、B细胞和非T非B细胞 [6] 。近20年来，由于免疫学和分子生物学技术得到极大发展，对恶性淋巴瘤认识大大深化。一般条件下，95%NHL可以通过形态学或形态学相结合免疫表型得到结论。对淋巴细胞标志的研究宗旨在区别T细胞和B细胞，以及确定其分化阶段和成熟程度。发生于扁桃体、鼻窦、甲状腺因病变局限而常常疏忽，其进展型往往在短期内死亡，发生于唾液腺、眼眶病变常常局限，但与前者区别在于其恶性程度较低，生长缓慢。
参考文献
1 刘复生，刘彤华.肿瘤病理学.北京:北京医科大学中国协和医科 大学联合出版社，1997，1229-1230.
2 Benasso M.Lymphoma of Waldeyer’s ring:experience at the National Inˉstitute for Cancer Research of Genoa.Acta Octorhinilaryngal Ital，1990，10:439-445.
3 Whitcup SM.Intraocular Lymphoma.clinical and Histopathologic Diagnoˉsis.Ophthalnology，1993，100:1399-1406.
4 黄一容，严庆汉，石木兰，等.恶性淋巴瘤现代诊断与治疗.郑州:河南医科大学出版社，1997，17-23.
5 Campo E，Cardesa A，Alos L，et al.Non-Hodgkin’s lymphoma of nasal cavity and paranasal sinuses.An immunohistochemical study.Am J Clim Pathol，1990，96:184.
6 林学颜，张玲.现代细胞与分子免疫学.北京:科学出版社，1999，17-29.
(编辑新 竹)
作者单位:200233上海市第六人民医院耳鼻咽喉科, http://www.100md.com(冯云海 殷善开 周慧群)
关键词 淋巴瘤 临床表现 免疫表型
Analysis of clinicopathological features of primary malignant lymphomas of ENT
Feng Yunhai，Yin Shankai，Zhou Huiqun
Department of Otorhinolaryngology，Shanghai Sixth People’s Hospital，Shanghai200233.
【Abstract】 Objective To study the clinicopathological features of primary malignant lymphomas of ENT.Methˉods The clinical manifestation，immunophenotype and morphol ogical features of18cases were retrospectively analysed.Results The tumors were located in the orbit，nasal cavity，nasal sinuses，thyroid nasopharynx，oropharynx，larygopharˉynx，larynx，root of the tongue，tonsil，and so on.Immunophenotypically2cases were NK/T lymphomas，3cases plasmacyˉtoma，2cases T lymphomas and others were B lymphomas.Conclusion The diagnosis of lymphoma were discussed.
Key words lymphoma clinical manifestation immunophenotype
恶性淋巴瘤分为霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤，属淋巴网状系统恶性淋巴瘤，占全部恶性肿瘤的1.73%;凡不属于霍奇金病的恶性肿瘤均为非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin’s lymphoma，NHL)，原发于结外器官的淋巴瘤主要指NHL，因为其很少有类似于淋巴结的结构，所以病理分类至今还没有统一看法。由于NHL是一组异质性疾患，生物学特性、发展规律及治疗反应各不相同，故分型诊断十分重要。免疫组化技术的出现为其诊断、鉴别诊断和分类分型提供了客观的标准，并提高了诊断水平。本文收集耳鼻咽喉科原发恶性肿瘤18例，并就其临床、病理特征进行回顾性分析，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 材料 材料来自于上海市第六人民医院病理科(1990年1～12月)，病变仅限耳鼻咽喉科范围的未经治疗原发性恶性淋巴瘤18例。由耳鼻咽喉部位原发，而后再累及其它部位的淋巴瘤或者先发生在其它部位，而后再累及耳鼻咽喉部位，以及其它部位与耳鼻咽喉部位同时发生的淋巴瘤均不包括在内。
1.2 免疫组化检测 所有病理组织都经福尔马林固定，石蜡包埋，充分洗净后，涂敷0.01%Poly-L-Lysin(Sigma，美国)以防脱片，按S-P试纸盒(迈新试剂，中国)操作步骤进行操作。一抗室温孵育60min，生物素化二抗及streptavidin-HRP孵育10min，每种试剂孵育后均经PBS冲洗3次，每次3min;DAB显色，苏木素复染。光镜下观察，所使用的抗体及其效价为白细胞共同抗原(LCA)1∶100，CD20(L26)1∶100，CD45RO(UCHL-1)1∶50，细胞角蛋白(CK)1∶100，抗上皮膜抗原(EMA)1∶50，波纹蛋白(VIM)1∶50，CD68(KP-1)1∶100。
2 结果
2.1 临床结果分析 18例中男12例，女6例，年龄25～84岁，平均49岁。病变原发部位为:眼眶2例，鼻腔鼻窦部2例，甲状腺3例，颌下腺1例，鼻咽部2例，口咽部2例，扁桃体3例，舌根1例，喉咽部1例，喉部1例。鼻咽、口咽、喉咽和舌根、扁桃体组成咽淋巴环，表现为咽痛、吞咽不适、吞咽困难或淋巴结肿大，发热、体重减轻等全身症状较少见。鼻腔鼻窦病变有进行性鼻塞、鼻出血、鼻背隆起等症状。甲状腺病变表现为迅速增大的无痛性的颈部肿块，伴有吞咽困难或声音嘶哑。原发眼眶的NHL有局部疼痛、异物感、流泪及球结膜水肿等症状和体征。喉部NHL临床表现主要为声音嘶哑。
2.2 免疫表型分析 18例恶性淋巴瘤均为非霍奇金淋巴瘤。根据病理结果显示2例NK/T细胞瘤，3例为浆细胞瘤，2例为T细胞瘤，其余均为B细胞瘤。淋巴瘤分类按1992年修订的Kiel非霍奇金淋巴瘤分类方案 [1] 。见表1。
表1 免疫表型分析(略)
3 讨论
恶性淋巴瘤是起源于人类免疫细胞及其前体细胞的肿瘤，本质上是一类在体内外各种有害因素作用下，不同阶段免疫活细胞被转化，或机体调控正常机制被扰乱而发生的异常分化和异常增殖性疾病。非霍奇金淋巴瘤发病率和病死率均在上升。恶性淋巴瘤仅限于一个器官或组织伴有或不伴有区域淋巴结浸润称为原发性淋巴结外淋巴瘤。恶性淋巴瘤约占头颈部恶性肿瘤的3%，包括HD和NHL，比例为1∶4.7。在头颈部中，多数以表浅淋巴结肿大为首发症状，在结外淋巴瘤中约20%～25%发生在头颈部而半数以上累及咽淋巴环，本次临床标本中累及咽淋巴环者占50%。其次为鼻腔、鼻窦、涎腺、喉部、口腔和皮肤 [2] 。
3.1 Waldeyer环(咽淋巴环) 头颈部结外恶性淋巴瘤约有25%～50%好发于此区，大多为NHL。以腭、扁桃体最为多见，其次为鼻咽、舌根和咽后壁。早期无明显自觉症状，随病情发展出现咽痛、一侧扁桃体迅速增大或颈淋巴结发生转移变坚实肿大，引起吞咽困难或无固定的吞咽疼痛，早期病变较局限，全身症状少见，对抗炎治疗不敏感，常为中度恶性。
3.2 鼻腔、鼻窦 以局部表现为主，常发生于鼻腔、鼻窦，特别是下鼻甲及鼻中隔等处的黏膜，少数发生于鼻咽部及鼻腔外侧壁。局部症状有鼻塞、鼻出血、疼痛、鼻面部肿胀，可伴有发热、乏力等全身症状。检查鼻及邻近面中部深层结构可见进行性溃疡，表面有干痂、肉芽样新生物;严重者可有坏死，伴有恶臭味。鼻腔、鼻窦、硬腭、眼眶等有骨质的破坏 [3] ，继发引起眼部肿胀、视力下降。
3.3 喉 少见。原发喉恶性淋巴瘤几乎全部为NHL，B细胞来源明显较T细胞来源多见，恶性程度高，好发于男性。症状为声嘶、吞咽困难，大部分位于左侧，其次为会厌及会厌壁。确诊主要靠免疫组化病理检查。
3.4 甲状腺 少见。大多数为全身播散的局部表现;少数为原发性，可累及喉，产生呼吸压迫症状。
3.5 眼 典型的病变常累及玻璃体、视网膜或脉络膜，也可浸润眼部神经 [4] ，表现为视物模糊或飞蚊症，也可无任何临床表现。大部分患者最终发展为双眼病变，但不对称。
病理类型在不同的结外组织部位有各自规律性。韦氏环NHL则以B细胞来源多见，可为低中度恶性，以中度恶性多见，本次临床标本中韦氏环NHL均为B细胞来源。鼻腔NHL多为T细胞淋巴瘤，主要为中高度恶性，并以高度恶性多见，本次临床标本中的鼻腔NHL均为NK/T细胞型。鼻腔NHL是与EBV有关的一种特殊的临床病理类型，可能来源于未成熟T细胞或自然杀伤细胞(natural killer cell，NK细胞)。NK细胞既不表达T细胞标志，也不表达B细胞标志，是具有许多胞质颗粒的大淋巴细胞，能够溶解各种病毒感染细胞和肿瘤细胞，而不需要明显的抗原刺激淋巴细胞。以往所谓“致死性中线肉芽肿”、“中线恶网”等疾病，近年来通过免疫组化、基因重组等分子技术，证实瘤细胞的本质是一种特殊类型的恶性淋巴瘤 [5] ，有特定的免疫表型和基因型。美国Lukes和Collins提出一个新分类法，主要通过免疫组化方法分为T细胞、B细胞和非T非B细胞 [6] 。近20年来，由于免疫学和分子生物学技术得到极大发展，对恶性淋巴瘤认识大大深化。一般条件下，95%NHL可以通过形态学或形态学相结合免疫表型得到结论。对淋巴细胞标志的研究宗旨在区别T细胞和B细胞，以及确定其分化阶段和成熟程度。发生于扁桃体、鼻窦、甲状腺因病变局限而常常疏忽，其进展型往往在短期内死亡，发生于唾液腺、眼眶病变常常局限，但与前者区别在于其恶性程度较低，生长缓慢。
参考文献
1 刘复生，刘彤华.肿瘤病理学.北京:北京医科大学中国协和医科 大学联合出版社，1997，1229-1230.
2 Benasso M.Lymphoma of Waldeyer’s ring:experience at the National Inˉstitute for Cancer Research of Genoa.Acta Octorhinilaryngal Ital，1990，10:439-445.
3 Whitcup SM.Intraocular Lymphoma.clinical and Histopathologic Diagnoˉsis.Ophthalnology，1993，100:1399-1406.
4 黄一容，严庆汉，石木兰，等.恶性淋巴瘤现代诊断与治疗.郑州:河南医科大学出版社，1997，17-23.
5 Campo E，Cardesa A，Alos L，et al.Non-Hodgkin’s lymphoma of nasal cavity and paranasal sinuses.An immunohistochemical study.Am J Clim Pathol，1990，96:184.
6 林学颜，张玲.现代细胞与分子免疫学.北京:科学出版社，1999，17-29.
(编辑新 竹)
作者单位:200233上海市第六人民医院耳鼻咽喉科, http://www.100md.com(冯云海 殷善开 周慧群)