环孢菌素A、抗胸腺球蛋白及雄激素联合治疗重型再生障碍性贫血疗效分析
【摘要】 目的 探讨如何提高重型再生障碍性贫血的疗效。 方法 环孢菌素A、抗胸腺球蛋白及雄激素联合治疗42例为治疗组，抗胸腺球蛋白及雄激素联合治疗42例为对照组，进行疗效、不良反应随访观察。 结果 环孢菌素A、抗胸腺球蛋白及雄激素联合治疗组总有效率78.6%，而抗胸腺球蛋白及雄激素联合治疗组总有效率50%。 结论 环孢菌素A、抗胸腺球蛋白及雄激素联合治疗组疗效较抗胸腺球蛋白及雄激素联合组为优。
【关键词】 重型再生障碍性贫血 环孢菌素A 抗胸腺球蛋白 雄激素
重型再生障碍性贫血(SAA)是一类与T淋巴细胞功能异常相关的广泛、重度造血功能衰竭性疾病。SAA病情进展迅速，预后凶险，感染、出血所致的早期病死率高，自然病程6个月左右。为进一步提高SAA的临床疗效，我们采用环孢菌素A(CsA)、抗胸腺球蛋白(ATG)及雄激素联合治疗42例，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 全部病例均为1995年1月～2004年6月我院血液科收治的初治SAA患者，共84例，随机分为两组:抗胸腺球蛋白合用雄激素组42例，男25例，女17例，SAA-Ⅰ型23例，SAA-Ⅱ型19例，年龄16～64岁。环孢菌素A、抗胸腺球蛋白及雄激素联合治疗42例，男23例，女19例，SAA-Ⅰ型22例，SAA-Ⅱ型20例，年龄15～65岁。
1.2 治疗方法 ATG15mg/(kg·d)，连用5天，第6天始口服强的松，连用至第30天停用。CsA(塞斯平)口服，开始时按6mg/(kg·d)，分2次口服，2周后渐减为4mg/(kg·d)，根据血药浓度调整药物用量，保持峰浓度在200～400ng/ml，总疗程半年以上。雄激素(安雄)40mg，bid，维持半年以上。
1.3 观察方法 每周3次血象检查，据血象情况复查骨髓，注意ATG治疗过程中的超敏反应及血清病。观察CsA组的多毛、消化道症状、手颤、末梢感觉减退等毒副作用，并定期监测肝、肾功能。
1.4 疗效评价 按1987年第四届全国再障会议制订的标准，分治愈、缓解、明显进步、无效 [1] 。
1.5 统计学处理 采用精确概率法比较有效率。
2 结果
2.1 疗效 雄激素合用ATG组，基本治愈28.6%(12/42)，缓解14.3%(6/42)，明显进步7.1%(3/42)，无效50%(21/42)，有效率(50%)。CsA、ATG及雄激素联用组，基本治愈42.9%(18/42)，缓解21.4%(9/42)，明显进步14.3%(6/42)，无效21.4%(9/24)，有效率78.6%。卡方检验两组有效率，P<0.05为差异有显著性。
2.2 药物不良反应 所有病例均未出现超敏反应。近期不良反应有血清病、消化道症状、肝肾功能损害、多毛、齿龈增生、震颤、高血压及感染。有2例分别于治疗后第9天、第11天出现皮疹、关节痛等血清病反应，经用大剂量肾上腺皮质激素后得到控制。CsA、ATG及雄激素联用组发生肝肾功能损害、多毛、齿龈增生、震颤者较雄激素合用ATG组多，但感染率较雄激素合用ATG组明显减少，故早期病死率(治疗前6个月)较低。CsA引起的消化道症状，表现为恶心、食欲减退、胃部不适，均在2～3天内自行消失;引起的肝肾功能损害、多毛、齿龈增生、震颤，经减少用量后，大多为可逆性。
3 讨论
自从1942年后，许多学者已证实了雄激素有刺激骨髓造血的作用，尤其是对非严重型AA的治疗，80年代后雄激素成为治疗SAA的基本药物。它主要通过两方面来实现:通过刺激肾脏产生EPO促进红系造血;对骨髓干细胞、祖细胞的直接增殖、分化作用 [2] 。雄激素单用对于SAA效果不佳，有效率仅达25% [3] 。再生障碍性贫血的病因和发病机制仍未完全清楚，近年来已有大量实验资料证实，相当一部分再障患者存在免疫机制的紊乱，而且临床上免疫抑制治疗已取得了好的治疗效果。分别始于1977年及1988年ATG与CsA疗法，使SAA的治疗有了突破性进展。ATG的作用机制为:阻断淋巴细胞表面抗原CD 25 、CD 2 、CD 3 等而产生的细胞毒性作用，解除抑制性淋巴细胞对骨髓造血的抑制，使造血功能恢复;同时它具有刺激骨髓基质细胞合成和释放造血生长因子及直接作用于造血干/祖细胞的表面受体，加快其增殖与分化 [4] 。CsA的作用机制为:调节SAA中失衡的TC亚群使之正常;阻断生成IL-2和IFN-γ，解除其对造血的抑制;间接提高CFU-GM、BFU-E的生长，促进造血功能的恢复 [2] 。雄激素与免疫抑制剂合用，可起到增效作用。本组病例中，雄激素与ATG联用有效率达50%，CsA、雄激素与ATG联用有效率达78.6%。可见，雄激素与多种免疫抑制剂合用大大地提高了SAA的疗效，雄激素与多种免疫抑制剂合用疗效高于与一种免疫抑制剂合用。部分SAA患者对雄激素有依赖性，在联合应用时宜延缓雄激素的停药时间。雄激素的主要副作用有男性化和肝功能异常，CsA所致的副作用主要有多毛、齿龈增生，偶发震颤，无严重肝肾功能损害，均在停药或减少用药剂量后逐渐消失。ATG偶有发生血清病，大剂量肾上腺皮质激素对其有一定的防治作用。
参考文献
1 张之南.血液病诊断及疗效标准，第2版.北京:科学出版社，998，33-38.
2 周衔弟.环孢菌素单用与合用雄激素治疗重型再生障碍性贫血疗效观察.山西临床医药杂志，2000，9(12):895.
3 苗瞄，吴德沛.环孢菌素联合抗人淋巴细胞球蛋白治疗重型再生障碍性贫血5年随访研究.临床血液学杂志，2003，16(4):168.
4 储榆林，郝玉书，卞寿庚，等.抗胸腺细胞球蛋白治疗23例再生障碍性贫血的临床研究.中华血液学杂志，1996，7:198.
(编辑黄 杰)
作者单位:524037广东省湛江中心人民医院血液科, 百拇医药(黄妙儿 钟 灼 郭晓华)
【关键词】 重型再生障碍性贫血 环孢菌素A 抗胸腺球蛋白 雄激素
重型再生障碍性贫血(SAA)是一类与T淋巴细胞功能异常相关的广泛、重度造血功能衰竭性疾病。SAA病情进展迅速，预后凶险，感染、出血所致的早期病死率高，自然病程6个月左右。为进一步提高SAA的临床疗效，我们采用环孢菌素A(CsA)、抗胸腺球蛋白(ATG)及雄激素联合治疗42例，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 全部病例均为1995年1月～2004年6月我院血液科收治的初治SAA患者，共84例，随机分为两组:抗胸腺球蛋白合用雄激素组42例，男25例，女17例，SAA-Ⅰ型23例，SAA-Ⅱ型19例，年龄16～64岁。环孢菌素A、抗胸腺球蛋白及雄激素联合治疗42例，男23例，女19例，SAA-Ⅰ型22例，SAA-Ⅱ型20例，年龄15～65岁。
1.2 治疗方法 ATG15mg/(kg·d)，连用5天，第6天始口服强的松，连用至第30天停用。CsA(塞斯平)口服，开始时按6mg/(kg·d)，分2次口服，2周后渐减为4mg/(kg·d)，根据血药浓度调整药物用量，保持峰浓度在200～400ng/ml，总疗程半年以上。雄激素(安雄)40mg，bid，维持半年以上。
1.3 观察方法 每周3次血象检查，据血象情况复查骨髓，注意ATG治疗过程中的超敏反应及血清病。观察CsA组的多毛、消化道症状、手颤、末梢感觉减退等毒副作用，并定期监测肝、肾功能。
1.4 疗效评价 按1987年第四届全国再障会议制订的标准，分治愈、缓解、明显进步、无效 [1] 。
1.5 统计学处理 采用精确概率法比较有效率。
2 结果
2.1 疗效 雄激素合用ATG组，基本治愈28.6%(12/42)，缓解14.3%(6/42)，明显进步7.1%(3/42)，无效50%(21/42)，有效率(50%)。CsA、ATG及雄激素联用组，基本治愈42.9%(18/42)，缓解21.4%(9/42)，明显进步14.3%(6/42)，无效21.4%(9/24)，有效率78.6%。卡方检验两组有效率，P<0.05为差异有显著性。
2.2 药物不良反应 所有病例均未出现超敏反应。近期不良反应有血清病、消化道症状、肝肾功能损害、多毛、齿龈增生、震颤、高血压及感染。有2例分别于治疗后第9天、第11天出现皮疹、关节痛等血清病反应，经用大剂量肾上腺皮质激素后得到控制。CsA、ATG及雄激素联用组发生肝肾功能损害、多毛、齿龈增生、震颤者较雄激素合用ATG组多，但感染率较雄激素合用ATG组明显减少，故早期病死率(治疗前6个月)较低。CsA引起的消化道症状，表现为恶心、食欲减退、胃部不适，均在2～3天内自行消失;引起的肝肾功能损害、多毛、齿龈增生、震颤，经减少用量后，大多为可逆性。
3 讨论
自从1942年后，许多学者已证实了雄激素有刺激骨髓造血的作用，尤其是对非严重型AA的治疗，80年代后雄激素成为治疗SAA的基本药物。它主要通过两方面来实现:通过刺激肾脏产生EPO促进红系造血;对骨髓干细胞、祖细胞的直接增殖、分化作用 [2] 。雄激素单用对于SAA效果不佳，有效率仅达25% [3] 。再生障碍性贫血的病因和发病机制仍未完全清楚，近年来已有大量实验资料证实，相当一部分再障患者存在免疫机制的紊乱，而且临床上免疫抑制治疗已取得了好的治疗效果。分别始于1977年及1988年ATG与CsA疗法，使SAA的治疗有了突破性进展。ATG的作用机制为:阻断淋巴细胞表面抗原CD 25 、CD 2 、CD 3 等而产生的细胞毒性作用，解除抑制性淋巴细胞对骨髓造血的抑制，使造血功能恢复;同时它具有刺激骨髓基质细胞合成和释放造血生长因子及直接作用于造血干/祖细胞的表面受体，加快其增殖与分化 [4] 。CsA的作用机制为:调节SAA中失衡的TC亚群使之正常;阻断生成IL-2和IFN-γ，解除其对造血的抑制;间接提高CFU-GM、BFU-E的生长，促进造血功能的恢复 [2] 。雄激素与免疫抑制剂合用，可起到增效作用。本组病例中，雄激素与ATG联用有效率达50%，CsA、雄激素与ATG联用有效率达78.6%。可见，雄激素与多种免疫抑制剂合用大大地提高了SAA的疗效，雄激素与多种免疫抑制剂合用疗效高于与一种免疫抑制剂合用。部分SAA患者对雄激素有依赖性，在联合应用时宜延缓雄激素的停药时间。雄激素的主要副作用有男性化和肝功能异常，CsA所致的副作用主要有多毛、齿龈增生，偶发震颤，无严重肝肾功能损害，均在停药或减少用药剂量后逐渐消失。ATG偶有发生血清病，大剂量肾上腺皮质激素对其有一定的防治作用。
参考文献
1 张之南.血液病诊断及疗效标准，第2版.北京:科学出版社，998，33-38.
2 周衔弟.环孢菌素单用与合用雄激素治疗重型再生障碍性贫血疗效观察.山西临床医药杂志，2000，9(12):895.
3 苗瞄，吴德沛.环孢菌素联合抗人淋巴细胞球蛋白治疗重型再生障碍性贫血5年随访研究.临床血液学杂志，2003，16(4):168.
4 储榆林，郝玉书，卞寿庚，等.抗胸腺细胞球蛋白治疗23例再生障碍性贫血的临床研究.中华血液学杂志，1996，7:198.
(编辑黄 杰)
作者单位:524037广东省湛江中心人民医院血液科, 百拇医药(黄妙儿 钟 灼 郭晓华)