食管小细胞癌合并浸润性鳞癌4例报告及文献复习
【摘要】 目的 探讨食管原发小细胞癌的临床病理特点。方法 结合病理学、形态学及免疫组化方法观察4例食管原发小细胞癌合并浸润性鳞癌的病理学及免疫表型特征。结果 280例原诊断为鳞癌的食管癌手术切除标本中发现4例合并小细胞癌，两种癌成分共存于同一肿块内，小细胞癌成分表达NSE、ChromograninA和Synaptophysin，3例伴局部淋巴结转移，均为小细胞癌成分，2例于术后3年内死亡，1例生存超过5年。结论 对手术切除标本足够取材有利于发现肿瘤的异源性成分;小细胞癌合并鳞癌者，预后较单纯鳞癌者差;本文结果支持食管小细胞癌起源于原始多潜能干细胞的观点。
关键词 小细胞癌 鳞癌 食管肿瘤
Primary small cell carcinoma concomitant with invasive squamouscell carcinoma of the esophagus: report of 4 cases and review the literature
Gao Zhian，Gao Guizhi，Li Chunzheng，et al.
Department of Pathology，Jinzhou Medical College，Jinzhou121001.
【Abstract】 Objective To investigate the clinico-pathologic feature of primary small cell carcinoam of esophagus. Methods 4 cases of primary small cell carcinoma concomitant with invasive squamous cell carcinoma of esophagus was studied with pathologic and immunohistochemical methods. Results 4 cases of small cell carcinoma concomitant with invasive squamous cell carcinoma were found in 280 cases，which diagnosed initially as squamous cell carcinoma，positive immunohistochemical finding were demonstrated for NSE(2cases)，ChromograninA(3cases)and Synapt ophysin(4cases)in small cell carcinoma components，metastasis to local lymph nodes was observed in 3 cases，in which metastatic small cell carcinoma was found only，of the 4 cases，survival period were observed less than 3 years in 2 cases and more than 5 years in1case after resection. Conclusion More materil as took from resected specimen is helpful for finding more small cell carcinoma，there is poor prognosis in small cell carcinoma concomitant with squamous cell carcinoma compared with squamous cell carcinoma alone，it is suggested that primary small cell carcinoma of esophagus might be derived from a totipotentiality primitive cell in the basal region of the squamous mucosa of the esophagus.
Key words small cell carcinoma squamous cell carcinoma esophageal tumor
小细胞癌作为一种组织病理学及临床生物学行为独特的肺癌类型已被广泛认识，其特征是临床具有明显侵袭性，易发生转移，预后极差。随着对小细胞癌认识的深入，原发于肺外器官的小细胞癌的报告相继出现，这些器官包括甲状腺、鼻咽、乳腺、胃、大肠、膀胱、宫颈及前列腺等。McKeown [1] 于1952年首先报告2例食管原发小细胞癌，以后相继有个案报道，最初报告的名称有间变性癌、嗜银细胞癌、燕麦细胞癌等。尽管名称不同但所描述的形态基本一致，与肺小细胞癌形态相似，Grimulius染色可查见嗜银颗粒，电镜检查可见胞浆内致密核心颗粒。本文报告4例原发于食管的小细胞癌，同时伴有浸润性鳞癌，分析其临床病理学特点，并结合文献复习对其发生学进行探讨。
1 材料和方法
选取河北医科大学附属四院病理科1976～1986年间存档的食管癌手术切除标本280例，原病理诊断均为鳞状细胞癌，术前均未行放疗及化疗。所有标本均重新取材，取材范围包括肿瘤全长及上、下边缘各1cm的癌旁粘膜，常规处理，制作HE切片，其中4例发现有小细胞癌成分，对这4例标本重新取材，沿肿瘤长轴间隔0.5cm切取全部肿瘤组织，间断连续切片，进一步进行组织学观察及免疫组化研究。免疫组化染色采用ABC方法，一抗包括cytokeratin(Pan)、EMA、LCA、NSE、Synaptophysin、ChromograninA和Vimentin。
2 结果
2.1 临床资料 4例中男3例，女1例，年龄47～65岁。入院前主诉均为进食困难，2例伴烧灼感，1例伴异物感，2例进行性消瘦。入院时胸部X线检查均未见异常，全身浅表淋巴结无肿大。2例术后辅助放疗;4例均未行术后化疗。随访结果:4例患者术后存活时间分别为10个月、31个月、44个月和68个月，其中2例于术后3年内死于癌转移，转移部位包括肝、肾上腺、肺及骨。另2例死因不明。见表1。
表1 4例小细胞癌切除标本临床资料及病理检查结果序号(略)
2.2 病理检查结果 大体检查:3例肿瘤位于食管下1/3，1例位于中段1/3，3例为溃疡型肿物，1例为息肉型，均有不同程度的食管狭窄，肿物最大直径在3.0cm～6.5cm之间，灰白实性。组织学检查:可见两种肿瘤成分，一种为高分化鳞癌，癌组织呈巢状分布，可见明显角化珠。另一种肿瘤成分为小细胞癌，两种癌成分截然分开，未见移行现象，其中2例小细胞癌位置表浅，位于粘膜下层，而鳞癌则侵至深肌层，另2例小细胞癌浸润深达外膜。小细胞癌的形态特点包括癌细胞呈弥漫片状(3例)、索状或不规则巢状(1例)排列，在弥漫片状排列癌组织中可见多灶状环死，癌巢间可见纤维间隔。偶见不典型菊型团样结构。癌细胞体积小，圆形、卵圆形，并可见典型燕麦细胞样癌细胞，胞浆极少，核染色深，核仁不明显，核分裂象多见，其中部分区域可见体积稍大，胞浆略宽的癌细胞，相似于肺小细胞癌的中间细胞型癌细胞。网状纤维染色显示上皮样生长方式。3例食管周淋巴结转移，转移灶均为小细胞癌成分。见图1，2。
2.3 免疫组化结果 所有4例均行cytokeratin，EMA、Vim、LCA、NSE、CgA、Syn免疫组化染色，在鳞状细胞癌，cytokeratin、EMA均阳性，其余抗体呈阴性;在小细胞癌，cytokeratin阳性3例，呈灶状阳性表达，EMA、Vim、LCA均为阴性，Syn阳性4例，NSE阳性2例，CgA阳性3例，其中1例Syn、NSE和CgA均呈阳性，1例Syn、NSE阳性，2例Syn、CgA呈阳性。见图3。
3 讨论
食管原发小细胞癌相对少见，文献中最初所使用的名称各不相同，如类癌、间变性癌、嗜银细胞癌、燕麦细胞癌及小细胞癌等，随着病例的增多及研究的深入，人们对其认识也趋于统一，目前基本以小细胞癌命名。食管原发小细胞癌可为纯小细胞癌，也可见灶状鳞状上皮分化或腺上皮分化，其特点是两种成分变化突然，无相互移行现象。食管小细胞癌合并浸润性鳞癌或原位鳞癌的报道更为少见，Sato [2] 等于1986年报告1例食管小细胞癌合并浸润性鳞癌，两种癌成分各自形成肿块，Urgras [3] 和Fukunaga [4] 于2000年分别报告1例同一肿块内存在小细胞癌和浸润性鳞癌两种成分的食管癌。本文报告4例食管原发小细胞癌合并浸润性鳞状细胞癌，原诊断均为鳞状细胞癌，肿瘤大体表现与鳞癌无差别，两种癌成分均存在于同一肿块内，不过两种癌成分有截然分界，未见移行现象，鳞癌成分均为高分化癌，小细胞成分光镜检查与经典肺小细胞癌形态一致，癌细胞小，圆形或卵圆形及短梭形，胞浆极少，核染色深，染色质致密，核仁不明显，核分裂象多见。网状纤维染色显示上皮样生长方式，免疫组化结果显示NSE，CgA及Syn呈阳性表达。因标 本较陈旧，细胞微细结构降解，电镜检查均未获满意结果。食管原发小细胞癌的发病率文献报道从0.05%～5.9%不等 [5，6] ，近年来报告的发病率有升高的趋势，可能与过去对食管原发小细胞癌认识不够有关，至少过去诊断为食管未分化癌中有一部分可能就是小细胞癌，本文报告的4例原诊断均为鳞状细胞癌，而未能对小细胞癌做出诊断，故我们认为充分取材可能有望发现更多小细胞癌。且对小细胞癌成分做出诊断十分必要，因食管小细胞癌与肺小细胞癌的临床生物学行为相似，侵袭性强，且更易发生淋巴结转移，预后也比鳞癌差，文献报告多数在术后2年内死亡，不过也有术后辅助放疗后生存超过7年的报告 [7] 。本文4例中2例伴局部淋巴结转移，且均为小细胞癌成分转移，2例于术后3年内死亡，均死于癌转移，仅1例小细胞癌浸润表浅且无淋巴结转移，术后存活超过5年。
对于小细胞癌的诊断，特别是合并鳞癌的小细胞癌的诊断，笔者认为既要重视小细胞癌，使之与分化很低的鳞癌区分开来，又要严格掌握诊断标准，谨防小细胞癌诊断的扩大化。诊断应包括:(1)具备典型的形态表现，与肺小细胞癌的形态相似;(2)应有免疫组化支持，NSE，CgA和Syn是有用的免疫标记物;在有条件的情况下最好作电镜检查，胞浆内神经内分泌颗粒的存在是诊断小细胞癌的有力证据。关于食管小细胞癌的发生，目前尚无定论，有人推测可能起源于食管腺，但更多人则认为可能起源于食管粘膜基底层的嗜银细胞。小细胞癌常伴灶状鳞状上皮化生及腺样化生这一现象揭示人们小细胞癌更可能起源于原始未分化细胞。按照现代肿瘤发生学理论，这一推测似乎更具吸引力，也更能使人信服。食管癌多中心起源已被人们广泛接受，本文4例浸润性鳞癌和小细胞癌成分位于同一肿块内这一现象，也支持原始干细胞起源的观点。鳞癌和小细胞癌可能分别起源于两个不同点，随着肿瘤进展，融合成一个肿块，也可能癌变起源于一点，在其发展过程中向不同方向分化。
(本文图片见封三)(略)
参考文献
1 McKeown F.et al.Oat cell carcinoma of the esophagus. J Pathol Bacteriol，1952，64:889-891.
2 Sato T，Mukai M，Ando N，et al. Small cell carcinoma(non-oat cell type)of the esophagus concomitent with invasive squamous cell carcinoma and carcinoma in situ. Cancer，1986，57:328-332.
3 Ugras S，Akpolat N，Er M，et al. Primary composite tumour with bipartite differentiation of the esophagus Act Chir Belg，2000，100(1):239-343.
4 Fukunaga Y，Hirata S，Tan, 百拇医药(高志安 高桂芝 李纯政 冼美生)
关键词 小细胞癌 鳞癌 食管肿瘤
Primary small cell carcinoma concomitant with invasive squamouscell carcinoma of the esophagus: report of 4 cases and review the literature
Gao Zhian，Gao Guizhi，Li Chunzheng，et al.
Department of Pathology，Jinzhou Medical College，Jinzhou121001.
【Abstract】 Objective To investigate the clinico-pathologic feature of primary small cell carcinoam of esophagus. Methods 4 cases of primary small cell carcinoma concomitant with invasive squamous cell carcinoma of esophagus was studied with pathologic and immunohistochemical methods. Results 4 cases of small cell carcinoma concomitant with invasive squamous cell carcinoma were found in 280 cases，which diagnosed initially as squamous cell carcinoma，positive immunohistochemical finding were demonstrated for NSE(2cases)，ChromograninA(3cases)and Synapt ophysin(4cases)in small cell carcinoma components，metastasis to local lymph nodes was observed in 3 cases，in which metastatic small cell carcinoma was found only，of the 4 cases，survival period were observed less than 3 years in 2 cases and more than 5 years in1case after resection. Conclusion More materil as took from resected specimen is helpful for finding more small cell carcinoma，there is poor prognosis in small cell carcinoma concomitant with squamous cell carcinoma compared with squamous cell carcinoma alone，it is suggested that primary small cell carcinoma of esophagus might be derived from a totipotentiality primitive cell in the basal region of the squamous mucosa of the esophagus.
Key words small cell carcinoma squamous cell carcinoma esophageal tumor
小细胞癌作为一种组织病理学及临床生物学行为独特的肺癌类型已被广泛认识，其特征是临床具有明显侵袭性，易发生转移，预后极差。随着对小细胞癌认识的深入，原发于肺外器官的小细胞癌的报告相继出现，这些器官包括甲状腺、鼻咽、乳腺、胃、大肠、膀胱、宫颈及前列腺等。McKeown [1] 于1952年首先报告2例食管原发小细胞癌，以后相继有个案报道，最初报告的名称有间变性癌、嗜银细胞癌、燕麦细胞癌等。尽管名称不同但所描述的形态基本一致，与肺小细胞癌形态相似，Grimulius染色可查见嗜银颗粒，电镜检查可见胞浆内致密核心颗粒。本文报告4例原发于食管的小细胞癌，同时伴有浸润性鳞癌，分析其临床病理学特点，并结合文献复习对其发生学进行探讨。
1 材料和方法
选取河北医科大学附属四院病理科1976～1986年间存档的食管癌手术切除标本280例，原病理诊断均为鳞状细胞癌，术前均未行放疗及化疗。所有标本均重新取材，取材范围包括肿瘤全长及上、下边缘各1cm的癌旁粘膜，常规处理，制作HE切片，其中4例发现有小细胞癌成分，对这4例标本重新取材，沿肿瘤长轴间隔0.5cm切取全部肿瘤组织，间断连续切片，进一步进行组织学观察及免疫组化研究。免疫组化染色采用ABC方法，一抗包括cytokeratin(Pan)、EMA、LCA、NSE、Synaptophysin、ChromograninA和Vimentin。
2 结果
2.1 临床资料 4例中男3例，女1例，年龄47～65岁。入院前主诉均为进食困难，2例伴烧灼感，1例伴异物感，2例进行性消瘦。入院时胸部X线检查均未见异常，全身浅表淋巴结无肿大。2例术后辅助放疗;4例均未行术后化疗。随访结果:4例患者术后存活时间分别为10个月、31个月、44个月和68个月，其中2例于术后3年内死于癌转移，转移部位包括肝、肾上腺、肺及骨。另2例死因不明。见表1。
表1 4例小细胞癌切除标本临床资料及病理检查结果序号(略)
2.2 病理检查结果 大体检查:3例肿瘤位于食管下1/3，1例位于中段1/3，3例为溃疡型肿物，1例为息肉型，均有不同程度的食管狭窄，肿物最大直径在3.0cm～6.5cm之间，灰白实性。组织学检查:可见两种肿瘤成分，一种为高分化鳞癌，癌组织呈巢状分布，可见明显角化珠。另一种肿瘤成分为小细胞癌，两种癌成分截然分开，未见移行现象，其中2例小细胞癌位置表浅，位于粘膜下层，而鳞癌则侵至深肌层，另2例小细胞癌浸润深达外膜。小细胞癌的形态特点包括癌细胞呈弥漫片状(3例)、索状或不规则巢状(1例)排列，在弥漫片状排列癌组织中可见多灶状环死，癌巢间可见纤维间隔。偶见不典型菊型团样结构。癌细胞体积小，圆形、卵圆形，并可见典型燕麦细胞样癌细胞，胞浆极少，核染色深，核仁不明显，核分裂象多见，其中部分区域可见体积稍大，胞浆略宽的癌细胞，相似于肺小细胞癌的中间细胞型癌细胞。网状纤维染色显示上皮样生长方式。3例食管周淋巴结转移，转移灶均为小细胞癌成分。见图1，2。
2.3 免疫组化结果 所有4例均行cytokeratin，EMA、Vim、LCA、NSE、CgA、Syn免疫组化染色，在鳞状细胞癌，cytokeratin、EMA均阳性，其余抗体呈阴性;在小细胞癌，cytokeratin阳性3例，呈灶状阳性表达，EMA、Vim、LCA均为阴性，Syn阳性4例，NSE阳性2例，CgA阳性3例，其中1例Syn、NSE和CgA均呈阳性，1例Syn、NSE阳性，2例Syn、CgA呈阳性。见图3。
3 讨论
食管原发小细胞癌相对少见，文献中最初所使用的名称各不相同，如类癌、间变性癌、嗜银细胞癌、燕麦细胞癌及小细胞癌等，随着病例的增多及研究的深入，人们对其认识也趋于统一，目前基本以小细胞癌命名。食管原发小细胞癌可为纯小细胞癌，也可见灶状鳞状上皮分化或腺上皮分化，其特点是两种成分变化突然，无相互移行现象。食管小细胞癌合并浸润性鳞癌或原位鳞癌的报道更为少见，Sato [2] 等于1986年报告1例食管小细胞癌合并浸润性鳞癌，两种癌成分各自形成肿块，Urgras [3] 和Fukunaga [4] 于2000年分别报告1例同一肿块内存在小细胞癌和浸润性鳞癌两种成分的食管癌。本文报告4例食管原发小细胞癌合并浸润性鳞状细胞癌，原诊断均为鳞状细胞癌，肿瘤大体表现与鳞癌无差别，两种癌成分均存在于同一肿块内，不过两种癌成分有截然分界，未见移行现象，鳞癌成分均为高分化癌，小细胞成分光镜检查与经典肺小细胞癌形态一致，癌细胞小，圆形或卵圆形及短梭形，胞浆极少，核染色深，染色质致密，核仁不明显，核分裂象多见。网状纤维染色显示上皮样生长方式，免疫组化结果显示NSE，CgA及Syn呈阳性表达。因标 本较陈旧，细胞微细结构降解，电镜检查均未获满意结果。食管原发小细胞癌的发病率文献报道从0.05%～5.9%不等 [5，6] ，近年来报告的发病率有升高的趋势，可能与过去对食管原发小细胞癌认识不够有关，至少过去诊断为食管未分化癌中有一部分可能就是小细胞癌，本文报告的4例原诊断均为鳞状细胞癌，而未能对小细胞癌做出诊断，故我们认为充分取材可能有望发现更多小细胞癌。且对小细胞癌成分做出诊断十分必要，因食管小细胞癌与肺小细胞癌的临床生物学行为相似，侵袭性强，且更易发生淋巴结转移，预后也比鳞癌差，文献报告多数在术后2年内死亡，不过也有术后辅助放疗后生存超过7年的报告 [7] 。本文4例中2例伴局部淋巴结转移，且均为小细胞癌成分转移，2例于术后3年内死亡，均死于癌转移，仅1例小细胞癌浸润表浅且无淋巴结转移，术后存活超过5年。
对于小细胞癌的诊断，特别是合并鳞癌的小细胞癌的诊断，笔者认为既要重视小细胞癌，使之与分化很低的鳞癌区分开来，又要严格掌握诊断标准，谨防小细胞癌诊断的扩大化。诊断应包括:(1)具备典型的形态表现，与肺小细胞癌的形态相似;(2)应有免疫组化支持，NSE，CgA和Syn是有用的免疫标记物;在有条件的情况下最好作电镜检查，胞浆内神经内分泌颗粒的存在是诊断小细胞癌的有力证据。关于食管小细胞癌的发生，目前尚无定论，有人推测可能起源于食管腺，但更多人则认为可能起源于食管粘膜基底层的嗜银细胞。小细胞癌常伴灶状鳞状上皮化生及腺样化生这一现象揭示人们小细胞癌更可能起源于原始未分化细胞。按照现代肿瘤发生学理论，这一推测似乎更具吸引力，也更能使人信服。食管癌多中心起源已被人们广泛接受，本文4例浸润性鳞癌和小细胞癌成分位于同一肿块内这一现象，也支持原始干细胞起源的观点。鳞癌和小细胞癌可能分别起源于两个不同点，随着肿瘤进展，融合成一个肿块，也可能癌变起源于一点，在其发展过程中向不同方向分化。
(本文图片见封三)(略)
参考文献
1 McKeown F.et al.Oat cell carcinoma of the esophagus. J Pathol Bacteriol，1952，64:889-891.
2 Sato T，Mukai M，Ando N，et al. Small cell carcinoma(non-oat cell type)of the esophagus concomitent with invasive squamous cell carcinoma and carcinoma in situ. Cancer，1986，57:328-332.
3 Ugras S，Akpolat N，Er M，et al. Primary composite tumour with bipartite differentiation of the esophagus Act Chir Belg，2000，100(1):239-343.
4 Fukunaga Y，Hirata S，Tan, 百拇医药(高志安 高桂芝 李纯政 冼美生)