青霉素过敏反应研究综述
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2005年5月10日
青霉素是一种杀菌力强、毒性小、应用广的抗生素 ,而口服的青霉素 ,更由于使用方便 ,而普遍应用于临床。目前临床常用的口服青霉素类主要有青霉素V钾和阿莫西林等。青霉素过敏是一个世界性的难题 ,围绕着青霉素过敏反应中若干问题 ,人们开展了大量的研究工作 ,并且取得了重大成果。国内研究进展情况主要有以下几方面 :
一、青霉素过敏反应的过敏原是制剂中高分子杂质。
随着免疫学的进展 ,目前对青霉素过敏机制有了较多的认识。青霉素是由 β -内酰胺和噻唑二个环组成的小分子药物 ,它本身没有抗原性 ,不能直接引发过敏反应。国外报告 ,对高敏病人青霉素杂质 0. 01ug就能发生过敏性休克。杂质经过分离鉴定为青霉噻唑蛋白 ,青霉素聚合物及聚合物蛋白结合物等 ,他们都具有青霉素过敏反应抗原主要决定簇————青霉噻唑基团。近年来 ,国内经过大量病例的临床观察和试验研究 ,证明青霉素中的高分子杂质是产生过敏反应的过敏原。杂质平均在 21. 44ug/g时 ,过敏反应率为 0. 2%;杂质平均在 51. 24ug/g时 ,过敏反应率为 0. 43%;杂质平均在 76. 7ug/g时 ,过敏反应率为 0. 74%。
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二、减少青霉素过敏反应的关键是提高产品纯度。
国内采用凝胶层析紫外分光法 ,对青霉素生产工艺过程进行了考察 ,研究了青霉噻唑蛋白及多肽类等高分子杂质在生产发酵、提炼、结晶工艺过程中产生和去除的条件。研究结果表明 ,在发酵条件下 ,由于青霉素的产生和降解 ,并与高分子载体不断结合 ,测得的致敏性高分子杂质含量也逐步上升。这类高分子杂质含量 ,随着提炼、结晶、洗涤工艺过程大幅度下降。所以青霉素的结晶工艺条件是提纯和去除致敏性高分子杂质的关键。其中共沸结晶法兼有结晶好、易洗涤的优点 ,结晶速度慢 ,晶形大而完整 ,疏松 ,相对表面积小 ,利于充分洗涤和甩干 ,以去除高分子杂质。
中国药品生物制品检定所金少鸿教授课题组对口服青霉素高分子杂质产生的可能性研究表明 ,在一定条件下口服青霉素可迅速聚合形成高聚物 ,其聚合反应仅与生产过程中温度、PH、水分有关。首次明确提出在生产过程中应严格控制高分子杂质的含量 ,对于口服青霉素高分子杂质 ,原料药应 <0. 1%,制剂应 <0. 2%,从而保证临床用药安全 ,减少过敏反应。
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三、β-内酰胺类抗生素过敏反应研究成果及应用。
国内从 20世纪 70年代就开始了青霉素过敏的研究。中国药品生物制品检定所从 80年代着手对β -内酰胺类抗生素过敏反应进行研究 ,目的是研究青霉素过敏机制 ,寻找一种最为经济的质量检测方法以确定青霉素中高分子杂质的安全含量。当时因为科研经费缺乏 ,药检所希望制药企业共同投资来完成研究 ,再将研究成果与各参与企业分享。参与科研投资的企业有华北制药 (集体 )以及国外和香港的制药公司 ,每家投资 4～ 6万美元 ,对十万余例患者进行了临床测试。
该项研究被列为国家“六五”、“七五”攻关项目。 9 0年代中期取得的成果主要体现为三个方面 :1 .青霉素本身并不是引发过敏反应的过敏原。 2.引发青霉素过敏反应的过敏原是制剂中高分子聚合物杂质。 3.控制高分子聚合物杂质可控制过敏反应 ,并创建了自身对照外标法的检测方法。该研究项目于 2001年荣获国家科技进步二等奖。国外一些国家和制药公司对产品中的高分子聚合物杂质也加强了内控标准。国家药品监督管理局正在考虑制订新的青霉素V钾产品标准 ,把高分子聚合物杂质列为一项控制标准 ,这不仅仅对患者和医生有利 ,对整个口服青霉素产业的发展也将具有积极的引导和促进作用 ,有利于提高青霉素产品在国际市场的竞争力。, 百拇医药
一、青霉素过敏反应的过敏原是制剂中高分子杂质。
随着免疫学的进展 ,目前对青霉素过敏机制有了较多的认识。青霉素是由 β -内酰胺和噻唑二个环组成的小分子药物 ,它本身没有抗原性 ,不能直接引发过敏反应。国外报告 ,对高敏病人青霉素杂质 0. 01ug就能发生过敏性休克。杂质经过分离鉴定为青霉噻唑蛋白 ,青霉素聚合物及聚合物蛋白结合物等 ,他们都具有青霉素过敏反应抗原主要决定簇————青霉噻唑基团。近年来 ,国内经过大量病例的临床观察和试验研究 ,证明青霉素中的高分子杂质是产生过敏反应的过敏原。杂质平均在 21. 44ug/g时 ,过敏反应率为 0. 2%;杂质平均在 51. 24ug/g时 ,过敏反应率为 0. 43%;杂质平均在 76. 7ug/g时 ,过敏反应率为 0. 74%。
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二、减少青霉素过敏反应的关键是提高产品纯度。
国内采用凝胶层析紫外分光法 ,对青霉素生产工艺过程进行了考察 ,研究了青霉噻唑蛋白及多肽类等高分子杂质在生产发酵、提炼、结晶工艺过程中产生和去除的条件。研究结果表明 ,在发酵条件下 ,由于青霉素的产生和降解 ,并与高分子载体不断结合 ,测得的致敏性高分子杂质含量也逐步上升。这类高分子杂质含量 ,随着提炼、结晶、洗涤工艺过程大幅度下降。所以青霉素的结晶工艺条件是提纯和去除致敏性高分子杂质的关键。其中共沸结晶法兼有结晶好、易洗涤的优点 ,结晶速度慢 ,晶形大而完整 ,疏松 ,相对表面积小 ,利于充分洗涤和甩干 ,以去除高分子杂质。
中国药品生物制品检定所金少鸿教授课题组对口服青霉素高分子杂质产生的可能性研究表明 ,在一定条件下口服青霉素可迅速聚合形成高聚物 ,其聚合反应仅与生产过程中温度、PH、水分有关。首次明确提出在生产过程中应严格控制高分子杂质的含量 ,对于口服青霉素高分子杂质 ,原料药应 <0. 1%,制剂应 <0. 2%,从而保证临床用药安全 ,减少过敏反应。
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三、β-内酰胺类抗生素过敏反应研究成果及应用。
国内从 20世纪 70年代就开始了青霉素过敏的研究。中国药品生物制品检定所从 80年代着手对β -内酰胺类抗生素过敏反应进行研究 ,目的是研究青霉素过敏机制 ,寻找一种最为经济的质量检测方法以确定青霉素中高分子杂质的安全含量。当时因为科研经费缺乏 ,药检所希望制药企业共同投资来完成研究 ,再将研究成果与各参与企业分享。参与科研投资的企业有华北制药 (集体 )以及国外和香港的制药公司 ,每家投资 4～ 6万美元 ,对十万余例患者进行了临床测试。
该项研究被列为国家“六五”、“七五”攻关项目。 9 0年代中期取得的成果主要体现为三个方面 :1 .青霉素本身并不是引发过敏反应的过敏原。 2.引发青霉素过敏反应的过敏原是制剂中高分子聚合物杂质。 3.控制高分子聚合物杂质可控制过敏反应 ,并创建了自身对照外标法的检测方法。该研究项目于 2001年荣获国家科技进步二等奖。国外一些国家和制药公司对产品中的高分子聚合物杂质也加强了内控标准。国家药品监督管理局正在考虑制订新的青霉素V钾产品标准 ,把高分子聚合物杂质列为一项控制标准 ,这不仅仅对患者和医生有利 ,对整个口服青霉素产业的发展也将具有积极的引导和促进作用 ,有利于提高青霉素产品在国际市场的竞争力。, 百拇医药