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中国医学论坛报
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摘 要
氯沙坦Losartan高血压患者生存研究LIFE研究发现，用氯沙坦治疗伴有左心室肥厚和糖尿病的患者，可使所有原因死亡率，尤其是心血管死亡率显著下降。我们事后推测，对于减少心脏性猝死，氯沙坦的效果可能比阿替洛尔atenokok更好，因此，我们打算验证这一假设。44例高血压伴有糖尿病的患者发生了心脏性猝死；氯沙坦组的死亡人数14例明显少于阿替洛尔组30例；P＝0.027。在氯沙坦组中，86例伴有糖尿病和心房纤颤的患者中有5例6%在试验期间发生心脏性猝死，与之相比，不伴有心房纤颤的500例患者中只有9例 2%死亡。阿替洛尔组则分别为105例中有14例13%和504例中有16例3%死亡。结果提示：与阿替洛尔相比，氯沙坦在预防高血压伴有糖尿病的患者因心律失常而导致心脏性死亡方面，提供了更好的保护作用。需要注意的是，我们的分析是探索性的且有待证实(Lancet 2003 362∶ 619-20。
预防冠心病患者发生心脏性猝死是治疗的一个重要目标，在以安慰剂对照的长期研究中，几种β受体阻滞剂包括阿替洛尔，均可使心肌梗死后死亡率保持下降，并使心脏性猝死的危险下降50%，在伴有糖尿病、尤其是还伴有自主神经病变的患者中，心率加快和心率变异性的减小被认为是导致心脏性猝死和所有原因总死亡率增加的重要危险因素。而且，在预防伴有左心室肥厚的高血压患者发生心脏性猝死方面，β受体阻滞剂可能优于血管紧张素转换酶抑制剂。β受体阻滞剂能抑制神经性和体液性交感神经刺激所致的心律失常，并能抑制伴随局部缺血的迷走神经性昏厥。
LIFE研究报告，在同时伴有糖尿病与左心室肥厚的高血压患者亚组中，与基于阿替洛尔的抗高血压治疗相比，氯沙坦治疗使总死亡率，尤其是心血管死亡率显著下降。
材料与方法
在LIFE研究中，将同时患有糖尿病、高血压和经心电图证实有左心室肥厚的患者分为两组，每日接受1次氯沙坦或阿替洛尔治疗。两组大约有85%的患者接受了利尿剂作为辅助治疗。此外，研究采用Cox回归分析，以基线弗莱明翰危险积分和心电图左心室肥厚作为协变量，比较氯沙坦和阿替洛尔对心血管疾病发病率和死亡率其定义为心血管死亡、卒中或心肌梗死的影响，一个独立的、未被告知患者接受何种治疗的终点事件委员会，对所有终点事件包括心脏性猝死进行了分类。
研究纳入1195例高血压伴有糖尿病的男性和女性患者女性占53%，其平均年龄为67岁SD：7，安慰剂导人后的平均血压为177/96 mmHg，对这些患者进行了为期至少4年[平均4.7年(SD1.1)]的随访。
结 果
结果显示，氯沙坦组的心血管死亡率显著低于阿替洛尔组，对于冠脉性死亡也有类似的趋势(见表)，当分开进行分析时，无论死亡是在症状发作1小时或24小时内发生，氯沙坦组心脏性猝死的发生率均显著低于阿替洛尔组(见图)。接受氯沙坦治疗的患者其危险减少的上述发现，与心脏性猝死的其他危险因素无关。
图：阿替洛尔组和氯沙坦组伴有糖尿病的高血压患者(1195例)在随访期间发生心脏性猝死的情况
表：氯沙坦与阿替洛尔治疗高血压伴糖尿病患者死于冠心病的例数
两个治疗组在左心室肥厚逆转方面的差异，并不能解释其在心脏性猝死方面存在的差异。氯沙坦组和阿替洛尔组患者猝死前的末次血清钾浓度非常相似，分别为平均4.26 mmok/L(SD0.42)和4.23 mmok/L(SD0.40)；两个治疗组的血清钾浓度均较基线水平变化了0.01 mmok/L，对于LIFE研究中不伴糖尿病的那些患者7998例来说，两个治疗组中心脏性猝死的人数相等均为67例。
在基线水平或研究期间患有心房纤颤的糖尿病患者中 191例，有19例10%死于心脏性猝死，在不伴有心房纤颤的糖尿病患者中1004例，仅有25例 2%发生心脏性猝死。与之相对应，氯沙坦组为86例中有5例6%和500例中有9例2%发生心脏性猝死，而阿替洛尔组则为105例中的14例13%和504例中的16例 3%发生心脏性猝死。研究药物的中止，尤其是阿替洛尔的中止未能解释这些差异。
我们的事后分析结果显示，在伴有糖尿病的高血压患者中，与阿替洛尔相比，氯沙坦治疗使猝死危险降低了近50%。在不伴有糖尿病的患者中则未发现这一现象。
在分析这一结果的时候，应该了解以下背景，已知β受体阻滞剂具有预防心血管死亡和心血管猝死的作用，尤其是对于不稳定型冠心病的患者。对于氯沙坦组患者所获得的改善结果，一个可能的解释是这种药物抗心律失常的效果优于阿替洛尔，这与我们在伴有和不伴有心房纤颤的糖尿病患者中的发现是一致的。本分析中，心脏性猝死人数 44例占所有LIFE研究中伴有糖尿病的患者在随访期间死于心血管疾病人数的44%和所有原因死亡总人数的26%。
根据LIFE研究项目的试验性研究和分析结果，与阿替洛尔相比，氯沙坦能减少心房纤颤发作的危险，氯沙坦可能是通过促进左心室肥厚的逆转和减轻心房纤维化而具有抗心律失常作用。QT离散度和心率变异性的异常与左心室肥厚有关，可能是由于所诱发的再极化异常。也许还涉及到交感神经活性的调节作用。其对血管紧张素转换酶的抑制作用和血管紧张素Ⅱ的拮抗作用，也许通过降低血管紧张素Ⅱ对交感神经的促进作用而抑制了交感神经系统。需要注意的是，我们的分析是探索性的且有待证实。