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黄熙 任平
摘 要： 根据部分科学实验证据，提出脾主药物动力学假说，即脾主/失运化主导正/异常的药物吸收、分布与转运等。其意义在于: 用中医脾理论的相对一元性观点，解释药动学生理、病理生理机制，开创了用药动学方法研究脾本质的新途径。
关 键 词： 药物动力学；药理学；脾主运化；中西医结合
中图分类号：R969；R223.1 文献标识码：A 文章编号：1004-0668(2000)01-0005-02
Discussion about Traditional Chinese Medicine Spleen govern Pharmacokinetics
Huang Xi, Ren Ping(黄熙，等)
Xijing Hospital, Fourth Military Medical University (Xi´an,710032,China)
ABSTRACT：A hypothesis that traditional Chinese medicine (TCM) spleen govern pharmacokinetics are advanced according to some related experimental evidence. It holds that normal or abnormal function of TCM spleen are responsible for normal or abnormal the absorption, distribution and transportation of drug. The significance of testing above hypothesis included that: 1.the physiological and pathophysiological mechanism of pharmacokinetics could be monistically explained according to the theory of TCM Spleen; 2.the new methodology of studying TCM spleen deffiscency syndrome are able to be developed.
KEY WORDS：Subject headings；pharmacokinetics/pharmacology; spleen governs movement and transformation/integrated; traditional Chinese Combined eith Western medicine
我们在1991年提出“辨证药动学”假说[1]与验证3～5年[2～5]的基础上，构思了“脾主药物动力学(Pharmacokinetics，PK)”假说，以该假说为核心申报1996年度的国家自然科学基金(甘草甜素等在脾虚证的PK，No：39670865)而获成功。这可能是证本质研究领域首项用PK理论与方法进行研究的专项国家自然科学基金项目。而且相类似的思路未见文献报道。我室以往的脾虚证PK特征结论[2～4]，给本假说提供了科学依据，新近的研究结果也证明四君子汤能够调整脾虚证对PK产生的影响[6]。何谓脾主PK？脾果真主PK 吗？能否验证呢？本文将对这些问题阐述如下。
1 脾主药物动力学假说的定义
我们提出的脾主药物动力学假说，即假定中医的“脾”主管药物在体内的命运(PK)，也就是说脾之运化主管药物的吸收、分布、代谢和排泄(PK)，当然它也包括脾失健运下的PK(病理生理状态下的PK)。“脾主/失运化”与PK的生理、生化意义和病理生理机制及其定性、定量的动态表现形式密切相关。
2 脾主PK的基础：辨证PK假说与实践
不同程度便秘患者的大黄酸血药浓度有差别[5]，受此启迪又受时辰PK[6]的启示，我们提出的辨证PK假说[1]，指药物在不同证者体内PK参数有显著差异并与疗效密切相关。之初，我们认为：从理论上而言，可以选择任何证作为工具进行研究。我们计划选择研究较为成熟的血瘀证、脾虚证或肾虚证作为工具来研究证的PK[1]，可以看出，验证辨证PK假说，至少是证和PK两个学科的交叉和合作。由于合作上的便利，我们首先选择了脾虚证动物模型。
1991～1995年期间，我们研究发现：脾虚大鼠与非脾虚大鼠的川芎嗪(TMPP)PK特征不同，前者表现为：TMPP在体内的空间处置状态由双室变为单室模型、药物浓度值增加、血药浓度-时间曲线下面积增强，且与脾虚时所表现出的血液流变学、肠道菌群等的异常改变有关[7，8]。1997年，我们又进一步发现脾虚大鼠异常的TMPP的PK特征与脾虚大鼠血浆和肠组织中胃动素(MOT) 的含量异常有关，补脾经典方四君子汤对此有调整作用[6]。胃肠动力学、肠道菌群及酶系统等是影响PK的主要机体因素，而这些因素与脾虚失于健运的关系尤为密切，脾虚失于健运存在着的胃肠动力学障碍、肠道菌群失调、酶系统的改变等都将影响药(食)物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程。
通过脾虚与PK密切相关的事实，我们萌生出可以从辨证PK假说中再创新的想法，提出了有关脾与PK关系的假说。以什么名字命名呢？联想到中医术语的习惯和优势，如脾主运化、主统血等，何不提出“脾主PK”这一假说的科学命题呢？一经确定并决定以此申请国家自然科学基金项目。申请书的撰写过程，实际上便是完整的假说的构思过程。1994年开始尝试申请课题。当时贯穿了脾主PK假说的申请课题题目是“脾虚证与药动学的相互作用规律研究”，由于种种原因当年申请失败。败因之一便是该假说虽有创新但科学依据不足。
3 脾与PK的学科共通性、特性及其天然的互补性
3.1 共通性 “脾主运化”与脾主PK概念上的相似性。前者是中医脾胃学说的一大经典概念，泛指脾胃对饮食物的消化、吸收和代谢。饮食物也包括中药，即所谓药食同源。它与西医学的消化系统功能相似，所以常常有人说，消化系统可以概括在“脾”中，但脾的生理内涵又超过消化系统。后者指药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄。上述两者的相通性使人一目了然其中意义。
3.2 各自特性 “脾主运化”，既脾运化营养物，又运化药物，富有哲理又高度概括，但缺乏定性定量性。而PK既是药物又是营养物在体内的动力学变化，以其整体、综合、动态和定量化见长。长期以来，对于“脾主运化”这一功能性概念，既缺乏有特征性的较全面系统的客观描述，同时更缺乏上升到理论高度、与现代科学有机融合的对其整体规律的认识。同样PK也存在不足：缺乏一套完整理论，能一元性地较全面地解释PK特征的生理、生化意义及病理生理机制。
3.3 天然互补性 两者的共性、各自的特性与不足正好具有互补性。脾主运化与PK的概念上的近似性，研究对象又相同，且各有所长，“脾”的生理病理可概括PK，PK又可定性定量化地研究脾本质。发挥它们的相容及优势互补性。故我们提出的“脾主药物动力学”，指“脾主运化”和“脾失健运”能够较好地、一元性地解释PK的生理与病理机制。反之，药物的吸收、分布、代谢和排泄参数的生理状况和病理生理特征，能够分别用“脾主运化”与“脾失健运”来较好地加以概括。因此具有天然的互补性和协调性。
通过上述的对比和分析，可以较好地从理论上回答“脾”可以主PK。
4 脾主PK假说: 独特、创新及其意义
不论是从证还是从PK学科,以往均没有提出过类似假说或思路。“脾主运化”与PK的有机结合，可望建立一套全新研究脾本质与PK的思路和方法，这一新方法与以往研究的不同点在于：不是单纯用西医理论和实验数据来证明“脾主运化”的概念，不是从药物作用于机体(药效学)角度，即从证效这一侧面研究“脾失健运”。而是强调“脾主运化”的主体意识，从机体作用于药物(药物动力学)角度来认识“脾主运化”及其脾本质。从中医学整体和辨证的角度去认识PK的原理和方法，认识遗传PK、疾病PK和时辰PK等的规律性，在PK的研究史上是从未有过的。
脾主PK假说是在辨证PK的基础上发展起来的，是其深入和完善的结果。辨证PK从PK角度研究证本质，突破了以往用药效学方法研究证本质的格局，这是一大进步。脾主PK之假说继承了这一优点，因为疾病状态对PK的影响一直是现代医学和药学的研究热门[9～11]。而证状态对PK的影响除辨证PK的提出并研究以来,一直鲜见报道。但是辨证PK假说仅停留在观察药物在不同证的PK参数差异这一层面上。而脾主PK则在较深层次上并进一步结合了中医基础理论而提出的学说。它是脾的生理和病理功能的根本性的突破和拓宽，而且也是明显打上中国特色烙印的PK研究，如果能取得这方面的研究成果，可望为世界药学科学做出具有中国特色的突出贡献。
5 脾主PK假说的可验证性及其注意事项
脾主PK假说，可以从临床和动物模型两方面进行验证。
在临床上，特别需要注意的是选择非常典型的脾虚及其兼证，这种典型体现在脾虚与非脾虚的显著差异，而且最好是中西医结合的病证结合。可能会又人认为这种典型病例不好选择，但是必须这样做，这是进行基础理论性研究所务必遵循的原则。最好是在证的大样本的规范化研究和流行病学研究的基础上进行脾虚证PK特征研究，并研究这种特征与脾主运化的关系。根据我们的长期临床实践，在大样本中是可以找到典型病例的。
临床病例的阳性研究结果可以说是医学研究中相对性的最终权威性指标，但是同样不可忽略动物模型的重要作用。因为动物模型具有临床许多不可比拟的优势，如方便性、典型性、机理探讨性等，它能够说明许多临床上无法说明的机理。不仅是脾虚模型，包括大部分学科领域的研究，一般均需要典型的样本或模型进行研究。
科学地分析研究结果，谨慎地下结论。一种药物在典型脾虚模型上有阳性结果，但另一种药物同样在这种模型上可能就没有阳性结果，这并没有足够证据说明脾虚证不能显著地作用PK，而可能说明该药物在体内被处置的环节没有涉及“脾”。即使这样，也不能说脾主PK的假说不成立。因为任何学说，均是只能说明部分或大部分情况，不一定能概括所有情况。科学史上的一切伟大理论无不如此。
基金项目：国家自然科学基金资助项目(No:39670865;39870932;39770886)
作者简介：黄熙,男,40岁；生理学博士,中西医结合博士后；第四军医大学西京医院中药临床药理研究室主任，教授；研究方向：中西医结合实验医学及中药临床药理研究。
黄熙(第四军医大学 西京医院，陕西 西安 710032)
任平(第四军医大学 西京医院，陕西 西安 710032)
参考文献
1，黄熙，马援，蒋永培，等.“证治药动学”假说可科学依据和前景.见: 陈可冀主编.迈向21世纪的中西医结合. 北京: 中国医药科技出版社，1991.207
2，Huang X,Jiang Y P，Wen AD. Is it possible to study the pharmacokinetics of chemical component of decoction? Chin J Inter Tradi West Med，1995,(4):297
3，黄熙,陈可冀.“证治药动学”新假说的理论与实践.中医杂志，1997，(12):745
4，田中茂.血中浓度测定にろゐ为汉方方剂の志と有效性の决定性の开发. 和汉医药学会志，1986，(3):276
5，任平，黄熙, 蒋永培,等.四君子汤对脾虚大鼠胃动素及川芎嗪药物动力学特征的影 响.中国中西医结合杂志，1997，(1)：45
6，黄熙，任平, 文爱东，等. 脾虚ラットにぉけゐ川芎ピペラジソの药物力学的特征 と血液レ才口ジ一の研究.中西医结合杂志，1995，(2):75
7，任平，黄熙，马援，等.脾虚血瘀大鼠肠道菌群和川芎嗪的药物动力学特征初探. 中药药理临床，1994，(2)：40
8，Pfeifrs S.The effect of disease on the pharmacokinetics of drugs. 1. Kidney desease. Pharmazie，1991，(5):305
9，Pfeifrs S. The effect of disease states on pharmacokinetics of drugs. 2. Liver and biliary disease. Pharmazie，1991，(9): 623
10，Pfeifrs S. The effect of disease on the pharmacokinetics of drugs. 3. Cardiovascular, respiratory, neoplastic,thyroid disease, diabetes, mucoriscidosis, obesity, operation,burns etc. Pharmazie，1991，(12):830
(收稿日期：1999-09-26)
成都中医药大学学报
JOUNAL OF CHENGDU UNIVERSITY OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE
2000 Vol.23 No.1 P.5-6
摘 要： 根据部分科学实验证据，提出脾主药物动力学假说，即脾主/失运化主导正/异常的药物吸收、分布与转运等。其意义在于: 用中医脾理论的相对一元性观点，解释药动学生理、病理生理机制，开创了用药动学方法研究脾本质的新途径。
关 键 词： 药物动力学；药理学；脾主运化；中西医结合
中图分类号：R969；R223.1 文献标识码：A 文章编号：1004-0668(2000)01-0005-02
Discussion about Traditional Chinese Medicine Spleen govern Pharmacokinetics
Huang Xi, Ren Ping(黄熙，等)
Xijing Hospital, Fourth Military Medical University (Xi´an,710032,China)
ABSTRACT：A hypothesis that traditional Chinese medicine (TCM) spleen govern pharmacokinetics are advanced according to some related experimental evidence. It holds that normal or abnormal function of TCM spleen are responsible for normal or abnormal the absorption, distribution and transportation of drug. The significance of testing above hypothesis included that: 1.the physiological and pathophysiological mechanism of pharmacokinetics could be monistically explained according to the theory of TCM Spleen; 2.the new methodology of studying TCM spleen deffiscency syndrome are able to be developed.
KEY WORDS：Subject headings；pharmacokinetics/pharmacology; spleen governs movement and transformation/integrated; traditional Chinese Combined eith Western medicine
我们在1991年提出“辨证药动学”假说[1]与验证3～5年[2～5]的基础上，构思了“脾主药物动力学(Pharmacokinetics，PK)”假说，以该假说为核心申报1996年度的国家自然科学基金(甘草甜素等在脾虚证的PK，No：39670865)而获成功。这可能是证本质研究领域首项用PK理论与方法进行研究的专项国家自然科学基金项目。而且相类似的思路未见文献报道。我室以往的脾虚证PK特征结论[2～4]，给本假说提供了科学依据，新近的研究结果也证明四君子汤能够调整脾虚证对PK产生的影响[6]。何谓脾主PK？脾果真主PK 吗？能否验证呢？本文将对这些问题阐述如下。
1 脾主药物动力学假说的定义
我们提出的脾主药物动力学假说，即假定中医的“脾”主管药物在体内的命运(PK)，也就是说脾之运化主管药物的吸收、分布、代谢和排泄(PK)，当然它也包括脾失健运下的PK(病理生理状态下的PK)。“脾主/失运化”与PK的生理、生化意义和病理生理机制及其定性、定量的动态表现形式密切相关。
2 脾主PK的基础：辨证PK假说与实践
不同程度便秘患者的大黄酸血药浓度有差别[5]，受此启迪又受时辰PK[6]的启示，我们提出的辨证PK假说[1]，指药物在不同证者体内PK参数有显著差异并与疗效密切相关。之初，我们认为：从理论上而言，可以选择任何证作为工具进行研究。我们计划选择研究较为成熟的血瘀证、脾虚证或肾虚证作为工具来研究证的PK[1]，可以看出，验证辨证PK假说，至少是证和PK两个学科的交叉和合作。由于合作上的便利，我们首先选择了脾虚证动物模型。
1991～1995年期间，我们研究发现：脾虚大鼠与非脾虚大鼠的川芎嗪(TMPP)PK特征不同，前者表现为：TMPP在体内的空间处置状态由双室变为单室模型、药物浓度值增加、血药浓度-时间曲线下面积增强，且与脾虚时所表现出的血液流变学、肠道菌群等的异常改变有关[7，8]。1997年，我们又进一步发现脾虚大鼠异常的TMPP的PK特征与脾虚大鼠血浆和肠组织中胃动素(MOT) 的含量异常有关，补脾经典方四君子汤对此有调整作用[6]。胃肠动力学、肠道菌群及酶系统等是影响PK的主要机体因素，而这些因素与脾虚失于健运的关系尤为密切，脾虚失于健运存在着的胃肠动力学障碍、肠道菌群失调、酶系统的改变等都将影响药(食)物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程。
通过脾虚与PK密切相关的事实，我们萌生出可以从辨证PK假说中再创新的想法，提出了有关脾与PK关系的假说。以什么名字命名呢？联想到中医术语的习惯和优势，如脾主运化、主统血等，何不提出“脾主PK”这一假说的科学命题呢？一经确定并决定以此申请国家自然科学基金项目。申请书的撰写过程，实际上便是完整的假说的构思过程。1994年开始尝试申请课题。当时贯穿了脾主PK假说的申请课题题目是“脾虚证与药动学的相互作用规律研究”，由于种种原因当年申请失败。败因之一便是该假说虽有创新但科学依据不足。
3 脾与PK的学科共通性、特性及其天然的互补性
3.1 共通性 “脾主运化”与脾主PK概念上的相似性。前者是中医脾胃学说的一大经典概念，泛指脾胃对饮食物的消化、吸收和代谢。饮食物也包括中药，即所谓药食同源。它与西医学的消化系统功能相似，所以常常有人说，消化系统可以概括在“脾”中，但脾的生理内涵又超过消化系统。后者指药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄。上述两者的相通性使人一目了然其中意义。
3.2 各自特性 “脾主运化”，既脾运化营养物，又运化药物，富有哲理又高度概括，但缺乏定性定量性。而PK既是药物又是营养物在体内的动力学变化，以其整体、综合、动态和定量化见长。长期以来，对于“脾主运化”这一功能性概念，既缺乏有特征性的较全面系统的客观描述，同时更缺乏上升到理论高度、与现代科学有机融合的对其整体规律的认识。同样PK也存在不足：缺乏一套完整理论，能一元性地较全面地解释PK特征的生理、生化意义及病理生理机制。
3.3 天然互补性 两者的共性、各自的特性与不足正好具有互补性。脾主运化与PK的概念上的近似性，研究对象又相同，且各有所长，“脾”的生理病理可概括PK，PK又可定性定量化地研究脾本质。发挥它们的相容及优势互补性。故我们提出的“脾主药物动力学”，指“脾主运化”和“脾失健运”能够较好地、一元性地解释PK的生理与病理机制。反之，药物的吸收、分布、代谢和排泄参数的生理状况和病理生理特征，能够分别用“脾主运化”与“脾失健运”来较好地加以概括。因此具有天然的互补性和协调性。
通过上述的对比和分析，可以较好地从理论上回答“脾”可以主PK。
4 脾主PK假说: 独特、创新及其意义
不论是从证还是从PK学科,以往均没有提出过类似假说或思路。“脾主运化”与PK的有机结合，可望建立一套全新研究脾本质与PK的思路和方法，这一新方法与以往研究的不同点在于：不是单纯用西医理论和实验数据来证明“脾主运化”的概念，不是从药物作用于机体(药效学)角度，即从证效这一侧面研究“脾失健运”。而是强调“脾主运化”的主体意识，从机体作用于药物(药物动力学)角度来认识“脾主运化”及其脾本质。从中医学整体和辨证的角度去认识PK的原理和方法，认识遗传PK、疾病PK和时辰PK等的规律性，在PK的研究史上是从未有过的。
脾主PK假说是在辨证PK的基础上发展起来的，是其深入和完善的结果。辨证PK从PK角度研究证本质，突破了以往用药效学方法研究证本质的格局，这是一大进步。脾主PK之假说继承了这一优点，因为疾病状态对PK的影响一直是现代医学和药学的研究热门[9～11]。而证状态对PK的影响除辨证PK的提出并研究以来,一直鲜见报道。但是辨证PK假说仅停留在观察药物在不同证的PK参数差异这一层面上。而脾主PK则在较深层次上并进一步结合了中医基础理论而提出的学说。它是脾的生理和病理功能的根本性的突破和拓宽，而且也是明显打上中国特色烙印的PK研究，如果能取得这方面的研究成果，可望为世界药学科学做出具有中国特色的突出贡献。
5 脾主PK假说的可验证性及其注意事项
脾主PK假说，可以从临床和动物模型两方面进行验证。
在临床上，特别需要注意的是选择非常典型的脾虚及其兼证，这种典型体现在脾虚与非脾虚的显著差异，而且最好是中西医结合的病证结合。可能会又人认为这种典型病例不好选择，但是必须这样做，这是进行基础理论性研究所务必遵循的原则。最好是在证的大样本的规范化研究和流行病学研究的基础上进行脾虚证PK特征研究，并研究这种特征与脾主运化的关系。根据我们的长期临床实践，在大样本中是可以找到典型病例的。
临床病例的阳性研究结果可以说是医学研究中相对性的最终权威性指标，但是同样不可忽略动物模型的重要作用。因为动物模型具有临床许多不可比拟的优势，如方便性、典型性、机理探讨性等，它能够说明许多临床上无法说明的机理。不仅是脾虚模型，包括大部分学科领域的研究，一般均需要典型的样本或模型进行研究。
科学地分析研究结果，谨慎地下结论。一种药物在典型脾虚模型上有阳性结果，但另一种药物同样在这种模型上可能就没有阳性结果，这并没有足够证据说明脾虚证不能显著地作用PK，而可能说明该药物在体内被处置的环节没有涉及“脾”。即使这样，也不能说脾主PK的假说不成立。因为任何学说，均是只能说明部分或大部分情况，不一定能概括所有情况。科学史上的一切伟大理论无不如此。
基金项目：国家自然科学基金资助项目(No:39670865;39870932;39770886)
作者简介：黄熙,男,40岁；生理学博士,中西医结合博士后；第四军医大学西京医院中药临床药理研究室主任，教授；研究方向：中西医结合实验医学及中药临床药理研究。
黄熙(第四军医大学 西京医院，陕西 西安 710032)
任平(第四军医大学 西京医院，陕西 西安 710032)
参考文献
1，黄熙，马援，蒋永培，等.“证治药动学”假说可科学依据和前景.见: 陈可冀主编.迈向21世纪的中西医结合. 北京: 中国医药科技出版社，1991.207
2，Huang X,Jiang Y P，Wen AD. Is it possible to study the pharmacokinetics of chemical component of decoction? Chin J Inter Tradi West Med，1995,(4):297
3，黄熙,陈可冀.“证治药动学”新假说的理论与实践.中医杂志，1997，(12):745
4，田中茂.血中浓度测定にろゐ为汉方方剂の志と有效性の决定性の开发. 和汉医药学会志，1986，(3):276
5，任平，黄熙, 蒋永培,等.四君子汤对脾虚大鼠胃动素及川芎嗪药物动力学特征的影 响.中国中西医结合杂志，1997，(1)：45
6，黄熙，任平, 文爱东，等. 脾虚ラットにぉけゐ川芎ピペラジソの药物力学的特征 と血液レ才口ジ一の研究.中西医结合杂志，1995，(2):75
7，任平，黄熙，马援，等.脾虚血瘀大鼠肠道菌群和川芎嗪的药物动力学特征初探. 中药药理临床，1994，(2)：40
8，Pfeifrs S.The effect of disease on the pharmacokinetics of drugs. 1. Kidney desease. Pharmazie，1991，(5):305
9，Pfeifrs S. The effect of disease states on pharmacokinetics of drugs. 2. Liver and biliary disease. Pharmazie，1991，(9): 623
10，Pfeifrs S. The effect of disease on the pharmacokinetics of drugs. 3. Cardiovascular, respiratory, neoplastic,thyroid disease, diabetes, mucoriscidosis, obesity, operation,burns etc. Pharmazie，1991，(12):830
(收稿日期：1999-09-26)
成都中医药大学学报
JOUNAL OF CHENGDU UNIVERSITY OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE
2000 Vol.23 No.1 P.5-6