克服伊马替尼耐药的一种小分子化合物
本报讯 美国Reddy发现，一种小分子化合物(ON012380)可以有效逆转所有因BCR-ABL突变(包括T315I)所致的对甲磺酸伊马替尼的耐药，克服慢性髓性白血病CML患者对甲磺酸伊马替尼的耐药。(Proc Natl Acad Sci U S A. 2005，102∶1992)
甲磺酸伊马替尼可选择性阻断CML细胞的BCR-ABL酪氨酸激酶，但由于许多肿瘤细胞BCR-ABL激酶区突变，导致患者对甲磺酸伊马替尼的耐药。
在酪氨酸激酶区至少有17种不同的突变，它们使CML细胞对甲磺酸伊马替尼耐药。尽管已开发了几种新药物，但没有一种能够克服因T315I突变(主要的突变之一)引起的耐药。
由于小分子化合物ON012380是竞争ATP的底物，而不是ATP本身，可以特异地阻断酪氨酸激酶的活性。在体外，它可以诱导所有已知的对甲磺酸伊马替尼耐药的突变细胞死亡，逆转动物模型的白血病。
该小分子化合物还是LYN激酶作用强大的抑制剂，LYN激酶与CML患者对甲磺酸伊马替尼耐药的其他机制有关。
美国Arlinghaus认为，该研究结果十分重要，因为ON012380(以小于10 nmol/L的浓度)阻断了野生型和所有已知对甲磺酸伊马替尼耐药的ATP结合区突变所产生的致癌作用。对于ON012380及其相关的化合物，不管单药还是与其他药物联合应用，对治疗CML和其他类型费城染色体相关的白血病都有潜在作用。
点评 肿瘤耐药是导致治疗失败的主要原因，然而，道高一尺，魔高一丈。业已证实，小分子化合物ON012380能够有效逆转慢性髓性白血病细胞BCR-ABL突变所致的甲磺酸伊马替尼耐药，这为最终克服肿瘤耐药提供了新的治疗途径。
(徐兵河 孙燕), 百拇医药
甲磺酸伊马替尼可选择性阻断CML细胞的BCR-ABL酪氨酸激酶，但由于许多肿瘤细胞BCR-ABL激酶区突变，导致患者对甲磺酸伊马替尼的耐药。
在酪氨酸激酶区至少有17种不同的突变，它们使CML细胞对甲磺酸伊马替尼耐药。尽管已开发了几种新药物，但没有一种能够克服因T315I突变(主要的突变之一)引起的耐药。
由于小分子化合物ON012380是竞争ATP的底物，而不是ATP本身，可以特异地阻断酪氨酸激酶的活性。在体外，它可以诱导所有已知的对甲磺酸伊马替尼耐药的突变细胞死亡，逆转动物模型的白血病。
该小分子化合物还是LYN激酶作用强大的抑制剂，LYN激酶与CML患者对甲磺酸伊马替尼耐药的其他机制有关。
美国Arlinghaus认为，该研究结果十分重要，因为ON012380(以小于10 nmol/L的浓度)阻断了野生型和所有已知对甲磺酸伊马替尼耐药的ATP结合区突变所产生的致癌作用。对于ON012380及其相关的化合物，不管单药还是与其他药物联合应用，对治疗CML和其他类型费城染色体相关的白血病都有潜在作用。
点评 肿瘤耐药是导致治疗失败的主要原因，然而，道高一尺，魔高一丈。业已证实，小分子化合物ON012380能够有效逆转慢性髓性白血病细胞BCR-ABL突变所致的甲磺酸伊马替尼耐药，这为最终克服肿瘤耐药提供了新的治疗途径。
(徐兵河 孙燕), 百拇医药