头颈部鳞癌治疗中的两大热点
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减少放疗的急性和远期毒性
放疗是头颈部鳞癌主要治疗方法之一,不良反应包括急性黏膜炎和口干等,可影响放疗计划的实施和患者生活质量。
放疗相关的急性黏膜炎使患者感觉疼痛,影响进食和营养摄入,继而体重下降。虽给予积极支持治疗,但仍有患者因严重黏膜炎而暂停放疗。
口干是头颈部鳞癌传统放射治疗最常见的远期不良反应之一。口干会影响患者的咀嚼、吞咽和说话功能,导致饮食习惯改变,牙齿病变,体重减轻,睡眠障碍。
如何减少放疗所致严重急性黏膜炎及改善口干是2005年ASCO会议头颈部鳞癌临床研究热点之一。
1.上午放疗可减少急性黏膜炎
Bjamason报告了一项Ⅲ期临床试验结果,比较头颈部鳞癌患者上午或下午接受放疗的急性口腔黏膜炎发生情况。该研究基于人体昼夜节律理论和前期对口腔黏膜时钟控制基因表达研究结果,假设上午处于G1期的口腔黏膜细胞对放疗相对抵抗,而下午处于G2-M期的口腔黏膜细胞对放疗相对敏感。
入选头颈部鳞癌患者随机接受上午(8-10时)或下午(16-18时)放疗和标准支持治疗。
放疗剂量分层为术后放疗50 Gy/25 Fr、60 Gy/30 Fr;根治性放疗60 Gy/25 Fr、66 Gy/33 Fr、70 Gy/35 Fr。主要终点为至少发生1次肿瘤放疗协作组3/4度黏膜炎的发生率。可评价疗效患者数在上午放疗组为104例,下午放疗组为101例。
结果显示,上午放疗组的3/4度黏膜炎发生率为52.9%,下午放疗组为62.4%(P=0.17)。但在52例吸烟患者中,上午放疗组的3/4度黏膜炎发生率为42.9%,下午放疗组为76%(P=0.025)。
在111例靶区剂量为66 Gy/33 Fr和70 Gy/35 Fr的患者中,上午放疗组的3/4度黏膜炎发生率为44.6%,下午放疗组为67.3%(P=0.022)。
因此,研究者认为,对于放射剂量限制性毒性为急性黏膜炎的肿瘤,应考虑放疗时间问题,在今后的放疗研究中,也应考虑正常组织的昼夜节律性增殖规律。
2.适形调强放疗可减少口干
在大会发言中,有3项研究涉及对放疗所致口干的预防与治疗。
德国Rudat报告的随机试验显示,与传统放疗(cRT)相比,氨磷汀和适形调强放疗(IMRT)对腮腺的功能都有保护作用,而IMRT保护作用更强。
该研究纳入头颈部鳞癌患者100例,其中34例接受cRT,35例接受cRT+氨磷汀,31例接受IMRT。比较3组患者腮腺同位素摄取改变。
放疗后1~12月和放疗后13~45个月的结果分别为:IMRT好于cRT加氨磷汀(P值分别为0.0003和0.07);IMRT好于cRT(P值分别为0.003和0.0007);cRT加氨磷汀好于cRT(P值分别为0.48和0.02)。
香港中文大学Kam的研究结果也证实IMRT较传统2DRT对腮腺功能影响小。放疗后1年2~4度口干发生率在2DRT组(28例)为82.1%,IMRT组(28例)为39.3%(P=0.001)。
3.西维美林可能有预防口干的作用
西维美林是一种胆碱能激动剂,具有刺激外分泌腺分泌的作用。
美国MD Anderson癌症中心的两项随机对照研究比较西维美林(30 mg,tid,连续12周,症状未改善者第6周递增为45 mg ,tid)和安慰剂对放疗后2~3度口干患者的治疗作用。西维美林组和安慰剂组入选病人,003试验分别为137和144例,004试验分别为137和145例。两项研究得出了不同的结果,003研究西维美林组病人口干比安慰剂组明显改善(P=0.0162),而004研究两组无显著差异。出汗、乏力及消化不良为主要不良反应。
靶向治疗
约超过一半的头颈部鳞癌患者局部治疗后出现复发或远处转移,另有10%的患者诊断时已有远处转移。对于复发和转移性头颈部鳞癌患者,含铂类药物的化疗有效率30%~40%,生存期为6~9个月。顺铂耐药患者挽救治疗有效率<10%。头颈部鳞癌表皮生长因子受体(EGFR)表达高达88%~100%。EGFR高表达与肿瘤的侵袭、转移、化疗耐药等相关。
1.西妥昔单抗的应用
比利时Vemorken对3项前瞻性单组西妥昔单抗(cetuximab)试验的最新资料进行分析,并将其与一项回顾性研究(Leon 2003)进行比较。研究对象均为铂类药物一线治疗后进展的复发或转移性头颈部鳞癌患者。
在Trigo的试验中,103例患者接受西妥昔单抗单药治疗。Baselga和Kies的研究分别有96例和79例患者接受西妥昔单抗加铂类药物治疗。Leon的回顾性研究纳入151例患者,其中45%接受最佳支持治疗,55%接受放疗和/或化疗。
西妥昔单抗单药治疗的有效率为13%,完全缓解(CR)+部分缓解(PR)+无变化(NC)为46%,中位生存期为5.9个月;而另2项西妥昔单抗加铂类药物化疗的有效率均为10%,CR+PR+NC分别为53%和56%,中位生存期为6.1个月和5.2个月。
在回顾性研究中,151例患者治疗总有效率3%,CR+PR+NC为15%,中位生存期为3.4个月;其中43例只接受化疗的患者有效率为0%,中位生存期为3.6个月。
和历史对照相比,西妥昔单抗可使复发和转移性头颈部鳞癌患者的生存期延长约2.5个月。然而,该结论尚需随机对照试验的验证。
2.erlotinib和贝伐单抗的联合应用
已有研究表明,EGFR激活可上调血管内皮生长因子(VEGF)的表达,后者与抗EGFR药物耐药有关。同时抑制EGFR和VEGFR可增加细胞凋亡,抑制细胞增殖,减少血管渗透性。
Vokes报告了erlotinib联合贝伐单抗治疗复发或转移性头颈部鳞癌的Ⅰ期和Ⅱ期试验结果。Ⅰ期试验的erlotinib剂量固定为150 mg/天,贝伐单抗剂量递增最高至15 mg/kg。Ⅱ期试验共入选48例患者。erlotinib剂量固定为150 mg/天;贝伐单抗为15 mg/kg,第1或15天,每28天重复,以后改为第1天,每21天重复。总有效率为14.6%(其中CR为4%),稳定为54%。中位生存期为6.8个月,中位无进展生存期为3.8个月。
主要不良反应为皮疹、腹泻、乏力和出血。3例出血分别为3、4和5度。
该研究表明,联合应用erlotinib和贝伐单抗没有显示毒性协同作用,但出血是值得注意的问题。两药联合的有效率可能高于单药,提示有必要进行随机对照试验。, 百拇医药