关键词：压力反射；高血压；血压变异性；大鼠
【摘要】 目的 研究自发性高血压大鼠(SHR)动脉血压变异性(BPV)和压力反射敏感性(BRS)的改变及二者间相关性。方法 清醒、自由活动状态下测定SHR及对照WKY大鼠24小时收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心率(HR)及其各自变异性的改变；单次静脉注射去氧肾上腺素(5μg/kg)以测定压力反射对心率的控制功能(BRSHR )；化学切除自主神经阻断压力反射传出通路后，比较静注去氧肾上腺素后的升压曲线下面积差异，测定压力反射对血压的控制功能(BRSBP )。结果 SHR的血压及血压变异性显著高于WKY大鼠，BRS明显降低；BRS与SHR和WKY大鼠的BPV呈负相关，其中BRSBP 与BPV的相关系数高于BRSHR 与BPV的相关系数；BRSHR 或BRSBP 与心率及心率变异性间均无相关性。结论 压力反射敏感性与血压变异性间呈负相关关系，其中BRSBP 为反映压力反射功能的较敏感指标。
Relationship between baroreflex sensitivities and arterial blood pressure variability inspontaneously hypertensive rats Shan Zhengzheng, Dai Shengming, Su Dingfeng.Department of Pharmacology, Second Military Medical University, Shanghai 200433
【Abstract】 Objective To determine baroreflex function of spontaneouslyhypertensive rats (SHR) and WKY rats, and investigate the relationship between baroreflexsensitivities (BRS) and arterial blood pressure variability (BPV). Methods Twenty-four-hourarterial blood pressure (SBP and DBP), heart rate and their variabilities were measured inconscious, unrestrained SHR and WKT rats. BRS of heart rate control (BRSHR ) wasmeasured by using a bolus intravenous injection of phenylephrine (5 μg/kg). BRS of bloodpressure control (BRSBP ) was measured by comparing the pressor responses tophenylephrine before and after the blockade of baroreflex efferent pathway. Results SHRhad significantly higher blood pressure and BPV than WKY rats. A significant inversecorrelation was found between BRSBP and BPV in SHR and WKT rats. BRSHR seemed weakly related to BPV when compared with BRSBP in the two strains ofrats. Conclusion Baroreflex function in SHR was impaired, while BPV increased markedly.A significant inverse correlation existed between BRS and BPV in the two strains of rats.BRSBP might be a more sensitive index of the baroreflex function in the rats.
【Key words】 baroreceptor reflex hypertension blood pressurevariability rats
血压变异性(blood pressure variability,BPV)已被作为有别于血压的一项独立的反映心血管活动的指标。压力感受性反射(baroreceptor reflex)对维持机体血压的相对稳定性起重要作用，故压力反射功能降低可能导致BPV升高[1] 。但既往研究表明：经典的反映压力反射敏感性(baroreceptorreflex sensitivity, BRS)的指标，即压力反射对心率的控制功能(BRS of heartrate control, BRSHR )与BPV间缺乏线性相关关系[2] 。近年来，本室创立了另一种评估BRS指标的测定方法，即压力反射对血压的控制功能(BRSof blood pressure control, BRSBP )[3] 。关于BRSBP 与BPV间有无相关性，目前尚缺乏详尽报道。为进一步明确高血压状态下BRS的改变及其与BPV的关系，而测定了自发性高血压大鼠(SHR)的压力反射功能(BRSBP 和BRSHR )，并分别探讨BRSHR 、BRSBP 与血压变异性的关系。
材料与方法
1.动物和药品: SHR由本室动物房提供，雌雄不拘，50～52周龄，体重310±50g。以性别、周龄相匹配的WKY大鼠作为对照组。盐酸去氧肾上腺素(上海天丰制药厂产品)、甲基阿托品(美国Sigma公司产品)、胍乙啶(美国Sigma公司产品)均以生理盐水配制成溶液。
2.清醒自由活动大鼠血流动力学测定: 以氯胺酮(50 mg/kg,ip)和地西泮(5mg/kg, ip)麻醉大鼠，经左侧股动脉插入充满肝素化生理盐水的PE10 导管至低位腹主动脉，用于血压监测。同时经股静脉插入PE50 导管用于静脉注射给药。动、静脉导管的另一端以引针经皮下从颈背部穿出皮外，用马鞍固定以防大鼠抓咬。手术48小时后将大鼠放入恒温(20～25℃)、恒湿(相对湿度60%)、隔音、光亮自动切换(8:00-20:00亮，20:00-8:00暗)的实验室内，将动脉导管经转动装置连接于压力换能器，转动装置保证大鼠在笼内自由活动而不影响血压监测。血压信号经放大转换后由计算机实时记录每一心动周期的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和心动周期(HP)。计算机记录24小时(第1日8:00～第2日8:00)后脱机分析结果。
3.血压及心率变异性的计算方法: 按记录时间顺序每30分钟为一个时间段，将全部记录的一天24小时连续划分为48个时间段，先计算出每个30分钟时间段内血压的平均值，共48个平均值，求出这48个平均值的标准差，即为长期变异性。若先求出每个30分钟时间段内血压的标准差，再计算出这48个标准差的平均值，即为短期变异性。因此，长期变异性表示每个半小时之间血压的变异程度，短期变异性表示每个半小时之内血压的变异程度[2] 。心率变异性以心动周期的变异性来表示，其长期与短期变异性的计算方法同血压变异性。
4.压力反射敏感性的测定:(1)BRSHR 的测定：参照Smyth法[4] ，静脉注射去氧肾上腺素5μg/kg升高血压，心率则反射性减慢，根据收缩压和心动周期的变化作一相关直线，以直线的斜率表示BRSHR 。(2)BRSBP 的测定：参照本室所建立的方法[3] ，静脉注射去氧肾上腺素5μg/kg升高血压，计算血压升高的曲线下面积。压力反射功能完整时升压曲线下面积为A1 ，压力反射功能去除后的升压曲线下面积为A2 ，则BRSBP =(A2 -A1 )/A2 ×100%。去除压力反射功能采用化学切除自主神经的方法以阻断压力反射的传出通路，即用胍乙啶(10mg/kg, iv)阻断交感神经传出，用甲基阿托品(1 mg/kg, iv)阻断迷走神经传出。在用上述方法分别化学切除交感及迷走神经后，还可测得BRSBP 的交感神经及迷走神经控制成分[3] 。
5.统计学处理: 计量资料以x ±s表示，组间比较采用非配对t检验，相关性分析采用直线回归法，双侧概率P<0.05为检验显著性标准。
结果
1.SHR及WKY大鼠24小时动脉血压、心率及其各自变异性：SHR的24小时SBP和DBP显著高于WKY大鼠；SBP的长期变异性、DBP的长期及短期变异性均显著高于WKY大鼠，SBP的短期变异性较WKY大鼠有升高趋势，但未达显著标准。SHR与WKY大鼠心率无明显差异，SHR心率的短期变异性显著低于WKY大鼠，而长期变异性两组间无明显差异(表1)。
2.SHR及WKY大鼠的压力反射敏感性：SHR的BRSHR 及BRSBP 均显著低于WKY大鼠，用化学切除方法分别阻断交感和迷走神经后测得BRSBP 的交感与迷走神经控制成分，SHR均显著低于WKY大鼠，且SHR的BRSBP 降低以迷走神经成分受损更为明显(表2)。
3.压力反射敏感性与BPV的关系：在WKY大鼠，BRSBP 与SBP及DBP的短期变异性呈负相关，BRSHR 与BPV及其它血流动力学指标间无任何相关性；在SHR，BRSBP 与SBP及DBP的长期变异性呈负相关，BRSHR 与BPV及其它任何血流动力学指标间亦无相关性(表3)。将两组大鼠合并作相关性分析后，BRSBP 或BRSHR 均与血压水平呈负相关；BRSBP 与
表1 SHR和WKY大鼠的24小时平均血压、心率及其变异性(x ±s)
| 组别 | n | SBP (mmHg) | DBP (mmHg) | MAP (mmHg) | HR (次/分) | SBP变异性(mmHg) | DBP变异性(mmHg) | HR变异性(ms) | |||
| 长期 | 短期 | 长期 | 短期 | 长期 | 短期 | ||||||
| WKY | 10 | 141.0±12.0 | 102.9±13.3 | 144.8±9.0 | 363±26 | 5.3±1.5 | 6.8±1.5 | 3.7±1.3 | 6.0±1.3 | 7.8±2.1 | 5.4±2.0 |
| SHR | 14 | 197.3±21.0** | 144.8±21.8** | 162.0±20.3** | 375±38 | 10.5±6.0** | 9.0±2.3 | 10.5±4.5** | 10.5±3.7** | 7.2±3.4 | 2.7±1.4* |
表2
SHR和WKY大鼠的BRSHR 和BRSBP (x ±s)| 组别 | n | BRSHR (ms*kPa-1 ) | BRSBP (%) | ||
| 总敏感性 | 交感成分 | 迷走成分 | |||
| WKY | 10 | 7.4±2.3 | 82±6 | 80± 7 | 29±13 |
| SHR | 14 | 2.0±1.3** | 64±5** | 57±12** | 10± 7** |
SBP的长期、DBP的长期及短期变异性呈负相关，BRSHR 与SBP和DBP的长期变异性呈负相关，且BRSBP 与BPV的相关系数高于BRSHR 与BPV的相关系数；BRSBP 和BRSHR 均与心率变异性间无相关性(表3)。
表3
SHR和WKY大鼠的压力反射敏感性与24小时平均血压、心率及其变异性的直线相关系数| 组别 | SBP | DBP | HR | SBP变异性 | DBP变异性 | 心率变异性 | |||
| 长期 | 短期 | 长期 | 短期 | 长期 | 短期 | ||||
| WKY(n=10) | |||||||||
| BRSHR | -0.24 | -0.15 | -0.46 | -0.41 | -0.33 | -0.50 | -0.33 | 0.32 | -0.45 |
| BRSBP | -0.44 | -0.15 | -0.45 | -0.50 | -0.75** | -0.54 | -0.69* | 0.53 | -0.10 |
| SHR(n=14) | |||||||||
| BRSHR | -0.27 | -0.11 | 0.30 | -0.16 | -0.07 | -0.44 | -0.11 | -0.02 | -0.02 |
| BRSBP | -0.23 | -0.13 | -0.28 | -0.68* | -0.13 | -0.63* | -0.45 | 0.01 | -0.10 |
| WKY+SHR(n=24) | |||||||||
| BRSHR | -0.75** | -0.66** | -0.18 | -0.45* | -0.24 | -0.60* | -0.43 | -0.11 | 0.20 |
| BRSBP | -0.57* | -0.60** | -0.41 | -0.59* | -0.40 | -0.71** | -0.48* | 0.09 | 0.32 |
讨论
压力反射(包括动脉压力反射和心肺压力反射等)对于维持血压的相对稳定性起重要作用。本研究表明，SHR的压力反射敏感性较同龄对照的WKY大鼠明显降低，这与既往文献报道的结果相一致。多数研究者认为SHR的BRS降低是动脉血压水平持续升高的继发性改变，但也有学者持不同意见，认为是SHR的遗传因素所致，因为在SHR血压升高之前(5周龄)其BRS就已显著低于同龄对照WKY大鼠[5] 。
有关血压变异性的研究越来越受到重视。因为有研究证明，血压变异性与高血压靶器官损伤之间的相关系数大于24小时的平均血压与靶器官损伤之间的相关系数[6] 。这表明血压变异性的高低对判定高血压病情及预后都有重要意义。大量关于高血压患者及高血压动物模型的研究都证实高血压状态下BPV都高于同龄正常血压对照者，本研究也表明SHR的BPV显著高于同龄对照WKY大鼠。但迄今为止，SHR的血压变异性增高的机理尚未完全阐明，机体的神经-体液因素都有可能起调节作用，压力反射功能降低可能是BPV升高的原因之一，其主要依据有：(1)正常血压大鼠在手术切除窦弓神经(sino-aorticdenervation)以打断压力反射的传入通路后，BPV显著升高，而24小时平均动脉压无升高[7] 。(2)高血压时往往伴有压力反射功能降低和BPV的升高[1] ，BRS降低与BPV增高二者应有密切的关系。但曾有文献报道，BRS与BPV间缺乏线性相关关系[2] ，这似乎对二者关系提出了质疑。究其原因可能在于所采用的测定方法为Smyth法，即单纯测定BRSHR ，压力反射兴奋时可减慢心率和扩张阻力血管，使血压降低。高血压时血流动力学的决定因素为血管阻力而非心率，故BRSHR 只能反应压力反射对心率的控制功能，BRSBP 则能反应压力反射对血压的控制功能，基于此点考虑，BRSBP 的测定方法或能弥补BRSHR 的不足之处。本研究分别测定了SHR及对照WKY大鼠的BRSBP 和BRSHR ，结果表明，SHR的BRSHR 和BRSBP 均明显低于WKY大鼠，BRSBP 与BPV间的相关性高于BRSHR ，BRSHR 与BPV之间的相关性十分微弱，故BRSBP 较之BRSHR 为一更敏感的反映压力反射功能的指标。
在区分了BRSBP 的交感与迷走神经控制成分后，我们发现SHR的BRSBP 降低以迷走神经成分受损更为明显，与文献报道一致[8] 。由此可看出，SHR压力反射弧的传出神经通路中，迷走神经功能下降，而交感神经功能相对增高。在压力反射功能受损时，上述自主神经功能的改变，使血管床的舒张-收缩平衡机制受到破坏，此时的高交感神经活性对BPV的升高至少起一种“允许”(permissive)或触发作用[9,10] 。
另外，本研究发现，无论BRSHR ，还是BRSBP ，与心率及心率变异性均无相关性，这与既往研究报道相一致[11] ，进一步证明：压力反射感受器主要感受外周动脉血压的变化，而对心率变化相对较不敏感。
参考文献
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9 Zhang ZQ, Barres C, Julien C. Involvement of vasodilator mechanisms in arterialpressure lability after sino-aortic baroreceptor denervation in rat. J Physiol, 1995, 482:435-448.
10 Julien C, Zhang ZQ, Barres C. How sympathetic tone maintains or alters arterialpressure. Fundam Clin Pharmacol, 1995, 9: 343-349.
11 Su DF, Cerutti C, Barres C, et al. Blood pressure and baroreflex sensitivity inconscious hypertensive rats of Lyon strain. Am J Physiol ,1986, 251: H1111-1117.
(收稿：1997-12-03 修回：1998-05-13)
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