患者,男性,50岁,东北农民,因“血尿、黑便、关节肿痛40天”入院。
40天前患者因右下肢肌痛服“小活络丹及止痛片”,2天后出现血尿,呈洗肉水样,伴尿频、尿急,尿量增多,并有黑便、牙龈出血,无瘀斑、关节肿痛。停上述药物,当地医院给予氨甲苯酸(止血芳酸)及输注血浆后,症状缓解。1个月前患者发现其右髋关节肿痛,伴乏力、头晕;次日关节肿胀处皮下大片瘀斑,并迅速蔓延到踝部;多次输注新鲜冰冻血浆及止血芳酸等药物治疗后,右下肢瘀斑有所消退;但是1周来患者左髋关节再次出现类似症状。
● 以下哪项问诊对本病例不重要?
1. 既往有无出血病史?
2. 有无药物或毒物接触史?
3. 家族中有无类似出血性疾病史?
4. 有无基础疾病?
5. 有无生育史?
患者为中年男性,主要表现为急性反复广泛出血。问诊中一定要重点询问既往有无出血病史,如果既往有过类似发作,还要重点询问发作的次数、发作的时间、每次发作有无诱因,以及如何能缓解;阳性既往出血史往往提示一些慢性病继发出血或先天性出血疾病。部分药物和毒物同样可以诱发出血,所以也要重点询问。出血患者的家族史同样十分重要,因为相当多的出血性疾病为遗传性疾病,如果家族史阳性则还要重点询问先证者,绘制家族患病图形。一些基础疾病如肝肾疾病也可以造成广泛出血。而生育史对于出血性疾病意义不大。
患者既往体健,无出血病史,无类似疾病家族史,否认其他药物和毒物接触史。入院查体:神志清楚,中度贫血貌;口腔黏膜、舌体可见出血点,全身皮肤散在淤斑。双臀部髋关节处肿胀伴压痛(+),张力高,皮面可见大片淤斑,双踝关节肿胀,无压痛。心肺和腹部查体无特殊阳性发现。
● 以下哪项检查对于本病例的诊断无价值?
1. 血常规
2. 血小板功能检查
3. 凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)
4. 尿常规
5. 肝肾功能
在出血性疾病的鉴别诊断中,主要有三大类疾病:①血小板因素,如血小板数目减少(如特发性血小板减少性紫癜)和血小板功能异常(如长期服用阿司匹林后的出血倾向);②凝血功能异常,如凝血因子缺乏(如血友病),抗凝物质存在(如应用肝素);③血管因素,如过敏性紫癜。血常规检查可以明确有无血小板数目的减少,而血小板功能检查可以除外血小板数目正常但功能异常的疾病;PT和APTT可以反映出有无凝血功能异常,PT是反映外源性凝血途径异常的指标,而APTT是内源性凝血途径异常的指标;尿常规对出血性疾病的诊断无价值;肝肾功能的检测可以发现有无肝脏疾病和肾脏疾病,严重的肝病和肾病患者都会出现不同程度的凝血障碍。
入院后完善实验室检查:血常规 白细胞11.37×109/L,血红蛋白77 g/L,血小板287×109/L;血肝肾功能:丙氨酸转氨酶(ALT)43 U/L,天冬氨酸转氨酶(AST) 31 U/L,白蛋白(Alb)3.9 g/L,总胆红素(Tbil)1.24 mg/dL,直接胆红素(Dbil)0.32 mg/dL,乳酸脱氢酶(LDH)584 U/L,肌酐(Cr)0.75 mg/dl,尿素氮(BUN)21.9 mg/dl;电解质等正常;PT不凝,APTT 62.5 s,纤维蛋白原(Fbg) 275.5 mg/dl。HBsAg和HCV-Ab阴性。
● 下一步最先要做的应是哪项检查?
1. 腹部B超
2. DIC全套检查
3. PT和APTT交叉纠正试验
4. 抗心磷脂抗体(ACL)和狼疮抗凝物(LA)
5. 抗核抗体(ANA)和抗dsDNA抗体
PT和APTT延长患者,应及时行交叉纠正试验,如果可以被正常血浆完全纠正,说明是体内凝血因子缺乏;如果不能被纠正,则说明是体内存在病理性抗凝物质,如抗凝血因子抗体等,这对指导下一步的鉴别诊断有重要意义。部分严重肝病患者可以出现PT明显延长以及APTT异常,腹部B超可以进一步明确肝脏病变情况,包括有无肝硬化和急性肝衰竭表现,但是本例患者无肝脏基础疾病,无大量酗酒史,肝酶基本正常,肝病的可能性不大。患者血小板数目正常,无明显下降,无基础疾病,DIC可能性不大。ACL和LA都是抗磷脂综合征的两种标记性抗体,这类抗体的存在多表现为体外低凝而体内高凝,一般不会出现出血的表现。ANA和抗dsDNA抗体是诊断系统性红斑狼疮(SLE)的标记抗体,虽然一些SLE患者体内可以出现肝素样抗凝物质,表现为广泛的出血,但是本例目前无SLE的其他表现,故不优先进行这些检查。
给予患者1:1血浆纠正后复查:PT 12.1s,APTT 29s。同时查ANA、抗dsDNA抗体、ACL均阴性;LA正常。查第二因子(FII)8.1%;第五因子(FV)103%;第七因子(FVII) 活性5.1%;第八因子(FVIII)活性229.8%;第九因子(FIX)6%;第十因子(FX)活性7.4%;第十一因子(FXI)活性172%;第十二因子(FXII)活性63%。
● 下面哪种疾病不会造成上述的凝血因子异常?
1. 吸收不良综合征
2. 阻塞性黄疸
3. 长期服用肠道抗生素
4. 服用华法林等双香豆素类抗凝药物
5. DIC
患者存在FII、FVII、FIX和FX缺乏,而FV、FVIII、FXI和FXII完全正常,说明是维生素K凝血因子缺乏。维生素K的作用是使依赖维生素K的蛋白质(包括FII、FVII、FIX和FX,以及蛋白S和蛋白C)结构中的活化位点内的谷氨酸残基通过羧化酶而被羧基化,使得这些蛋白质可以与钙离子结合而被活化。羧化酶在使这些蛋白羧基化时,需要有还原型维生素K的参与。因此任何可以造成维生素K缺乏的疾病都会出现上述的凝血因子异常。维生素K是一种脂溶性维生素,其一部分由食物(如菠菜等)所提供,一部分由肠道细胞所合成,并在小肠内吸收。因此吸收不良综合征可以造成维生素K的吸收不良,导致体内维生素K的减少;阻塞性黄疸可以导致胆汁分泌减少,从而减少脂溶性维生素K的吸收;长期服用肠道抗生素可以减少肠道内细菌的数目,造成体内维生素K的合成不足,也可造成维生素K的减少。华法林等双香豆素类抗凝药物可以阻断维生素K代谢过程中的二硫连锁环氧维生素K环氧化酶还原酶以及二硫连锁维生素K醌还原酶,还原型维生素K在蛋白的羧基化中被转化为氧化的2,3环氧维生素K,而这两种酶将2,3环氧维生素K重新还原为2,3氧化维生素K和还原型维生素K,后者可继续发挥作用。DIC过程中有大量的凝血因子被过度消耗而造成凝血因子的缺乏,除了上述几种因子的缺乏外,往往还会有FV的严重缺乏,而本例FV活性正常。
追问患者病史中无慢性腹泻史,无长期服用抗生素病史,但可能有不明确的鼠药接触史。送外院查血和尿的毒物筛查阴性。
考虑患者的获得性依赖维生素K凝血因子异常症诊断明确,但是患者无常见的导致获得性依赖维生素K凝血因子异常症的疾病,如慢性肠道和胆道疾病,无慢性肝脏疾病,无长期服用抗生素和抗凝药物等,那么到底是什么原因造成的获得性依赖维生素K凝血因子异常呢?我们考虑该患者为东北农民,长期在家务农,有可能接触到灭鼠药,尽管发病40天后的血和尿的毒物筛查阴性,但仍高度怀疑为灭鼠药中毒。
● 对于此患者,下面哪项是最重要的治疗?
1. 新鲜冰冻血浆
2. 全血
3. 静脉内用维生素K1
4. 止血芳酸
5. 糖皮质激素
新鲜冰冻血浆和全血都能提供上述所缺失的凝血因子,但是它们的作用都不持久,患者在外院已多次补充血浆,但仍反复发作。静脉内补充维生素K1可补充体内维生素K不足,增加维生素K依赖性凝血因子的合成和活性,从而改善凝血功能。止血芳酸是一种纤溶抑制物,患者无纤溶异常,故对止血无效。糖皮质激素常用于免疫性血小板减少症和自身免疫病相关的凝血功能异常的治疗,同时它有部分增强毛细血管抵抗力和减低通透性的作用,但是不能增加相关凝血因子的合成和活性。
入院后给予患者维生素K1 30~50 mg /d静脉滴入治疗3天后,患者出血症状明显缓解,未再有新鲜出血;血肿明显吸收,复查PT 14.9s;APTT 43.7s;INR 1.47。
讨 论
因为类似“毒鼠强”的神经毒性灭鼠药物对人体有高度毒性,这类急性灭鼠药已经逐渐被禁止使用,取而代之的是对鼠类适口性好, 毒力具有选择性且有特效解毒剂的慢性灭鼠药,即抗凝血灭鼠药。按化学结构,抗凝血灭鼠剂分为香豆素类和茚满二酮类,前者如杀鼠灵、溴敌隆、大隆等;后者如敌鼠、敌鼠钠盐、氯敌鼠等。这些鼠药的作用机制都是干扰肝脏对维生素K的作用,抑制肝脏合成维生素K依赖凝血因子(FII、FVII、FIX和FX),影响凝血酶原合成和致凝血时间延长;毒物并可直接损伤毛细血管壁,使得管壁通透性和脆性增加,从而导致慢性、进行性、广泛出血。这些药物的潜伏期都比较长,大多于食后第3~7天才开始出现症状,并有蓄积作用,且持续作用时间长。
维生素K1为治疗抗凝血灭鼠药中毒的特效药物,治疗原则是误服后如果无明显出血表现,且凝血酶原时间正常,可予一般对症治疗,并继续观察4~5 d;如果有轻度异常,可予维生素K1 10~20 mg/d静脉滴入;对严重出血的患者:80~120 mg/d静脉滴入,出血好转后可渐减量,连续10~14 d,直到凝血酶原时间恢复正常。严重出血时可以短期内使用新鲜全血或冷冻血浆,但它们的作用不持久。维生素K3、K4等合成药物对此类鼠药中毒无效。
小结 对于急性出血、无基础疾病、既往出血和家族病史、并有凝血机制异常的患者,一定要警惕药物(如华法林)和抗凝血灭鼠药中毒的可能,维生素K1是治疗这类中毒的特效药物,要及时加用,同时重点询问流行病史和药物、毒物接触史,并送检毒物,包括残余食物、胃内容物、血和尿等。
点 评
这是一例典型的凝血因子异常导致的出血性疾病的病例,推测由于误服灭鼠药所致。通过对这个病例的分析讨论,可以提高我们对于灭鼠药中毒的认识,并复习出血性疾病的诊断路径。 (李剑)
40天前患者因右下肢肌痛服“小活络丹及止痛片”,2天后出现血尿,呈洗肉水样,伴尿频、尿急,尿量增多,并有黑便、牙龈出血,无瘀斑、关节肿痛。停上述药物,当地医院给予氨甲苯酸(止血芳酸)及输注血浆后,症状缓解。1个月前患者发现其右髋关节肿痛,伴乏力、头晕;次日关节肿胀处皮下大片瘀斑,并迅速蔓延到踝部;多次输注新鲜冰冻血浆及止血芳酸等药物治疗后,右下肢瘀斑有所消退;但是1周来患者左髋关节再次出现类似症状。
● 以下哪项问诊对本病例不重要?
1. 既往有无出血病史?
2. 有无药物或毒物接触史?
3. 家族中有无类似出血性疾病史?
4. 有无基础疾病?
5. 有无生育史?
患者为中年男性,主要表现为急性反复广泛出血。问诊中一定要重点询问既往有无出血病史,如果既往有过类似发作,还要重点询问发作的次数、发作的时间、每次发作有无诱因,以及如何能缓解;阳性既往出血史往往提示一些慢性病继发出血或先天性出血疾病。部分药物和毒物同样可以诱发出血,所以也要重点询问。出血患者的家族史同样十分重要,因为相当多的出血性疾病为遗传性疾病,如果家族史阳性则还要重点询问先证者,绘制家族患病图形。一些基础疾病如肝肾疾病也可以造成广泛出血。而生育史对于出血性疾病意义不大。
患者既往体健,无出血病史,无类似疾病家族史,否认其他药物和毒物接触史。入院查体:神志清楚,中度贫血貌;口腔黏膜、舌体可见出血点,全身皮肤散在淤斑。双臀部髋关节处肿胀伴压痛(+),张力高,皮面可见大片淤斑,双踝关节肿胀,无压痛。心肺和腹部查体无特殊阳性发现。
● 以下哪项检查对于本病例的诊断无价值?
1. 血常规
2. 血小板功能检查
3. 凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)
4. 尿常规
5. 肝肾功能
在出血性疾病的鉴别诊断中,主要有三大类疾病:①血小板因素,如血小板数目减少(如特发性血小板减少性紫癜)和血小板功能异常(如长期服用阿司匹林后的出血倾向);②凝血功能异常,如凝血因子缺乏(如血友病),抗凝物质存在(如应用肝素);③血管因素,如过敏性紫癜。血常规检查可以明确有无血小板数目的减少,而血小板功能检查可以除外血小板数目正常但功能异常的疾病;PT和APTT可以反映出有无凝血功能异常,PT是反映外源性凝血途径异常的指标,而APTT是内源性凝血途径异常的指标;尿常规对出血性疾病的诊断无价值;肝肾功能的检测可以发现有无肝脏疾病和肾脏疾病,严重的肝病和肾病患者都会出现不同程度的凝血障碍。
入院后完善实验室检查:血常规 白细胞11.37×109/L,血红蛋白77 g/L,血小板287×109/L;血肝肾功能:丙氨酸转氨酶(ALT)43 U/L,天冬氨酸转氨酶(AST) 31 U/L,白蛋白(Alb)3.9 g/L,总胆红素(Tbil)1.24 mg/dL,直接胆红素(Dbil)0.32 mg/dL,乳酸脱氢酶(LDH)584 U/L,肌酐(Cr)0.75 mg/dl,尿素氮(BUN)21.9 mg/dl;电解质等正常;PT不凝,APTT 62.5 s,纤维蛋白原(Fbg) 275.5 mg/dl。HBsAg和HCV-Ab阴性。
● 下一步最先要做的应是哪项检查?
1. 腹部B超
2. DIC全套检查
3. PT和APTT交叉纠正试验
4. 抗心磷脂抗体(ACL)和狼疮抗凝物(LA)
5. 抗核抗体(ANA)和抗dsDNA抗体
PT和APTT延长患者,应及时行交叉纠正试验,如果可以被正常血浆完全纠正,说明是体内凝血因子缺乏;如果不能被纠正,则说明是体内存在病理性抗凝物质,如抗凝血因子抗体等,这对指导下一步的鉴别诊断有重要意义。部分严重肝病患者可以出现PT明显延长以及APTT异常,腹部B超可以进一步明确肝脏病变情况,包括有无肝硬化和急性肝衰竭表现,但是本例患者无肝脏基础疾病,无大量酗酒史,肝酶基本正常,肝病的可能性不大。患者血小板数目正常,无明显下降,无基础疾病,DIC可能性不大。ACL和LA都是抗磷脂综合征的两种标记性抗体,这类抗体的存在多表现为体外低凝而体内高凝,一般不会出现出血的表现。ANA和抗dsDNA抗体是诊断系统性红斑狼疮(SLE)的标记抗体,虽然一些SLE患者体内可以出现肝素样抗凝物质,表现为广泛的出血,但是本例目前无SLE的其他表现,故不优先进行这些检查。
给予患者1:1血浆纠正后复查:PT 12.1s,APTT 29s。同时查ANA、抗dsDNA抗体、ACL均阴性;LA正常。查第二因子(FII)8.1%;第五因子(FV)103%;第七因子(FVII) 活性5.1%;第八因子(FVIII)活性229.8%;第九因子(FIX)6%;第十因子(FX)活性7.4%;第十一因子(FXI)活性172%;第十二因子(FXII)活性63%。
● 下面哪种疾病不会造成上述的凝血因子异常?
1. 吸收不良综合征
2. 阻塞性黄疸
3. 长期服用肠道抗生素
4. 服用华法林等双香豆素类抗凝药物
5. DIC
患者存在FII、FVII、FIX和FX缺乏,而FV、FVIII、FXI和FXII完全正常,说明是维生素K凝血因子缺乏。维生素K的作用是使依赖维生素K的蛋白质(包括FII、FVII、FIX和FX,以及蛋白S和蛋白C)结构中的活化位点内的谷氨酸残基通过羧化酶而被羧基化,使得这些蛋白质可以与钙离子结合而被活化。羧化酶在使这些蛋白羧基化时,需要有还原型维生素K的参与。因此任何可以造成维生素K缺乏的疾病都会出现上述的凝血因子异常。维生素K是一种脂溶性维生素,其一部分由食物(如菠菜等)所提供,一部分由肠道细胞所合成,并在小肠内吸收。因此吸收不良综合征可以造成维生素K的吸收不良,导致体内维生素K的减少;阻塞性黄疸可以导致胆汁分泌减少,从而减少脂溶性维生素K的吸收;长期服用肠道抗生素可以减少肠道内细菌的数目,造成体内维生素K的合成不足,也可造成维生素K的减少。华法林等双香豆素类抗凝药物可以阻断维生素K代谢过程中的二硫连锁环氧维生素K环氧化酶还原酶以及二硫连锁维生素K醌还原酶,还原型维生素K在蛋白的羧基化中被转化为氧化的2,3环氧维生素K,而这两种酶将2,3环氧维生素K重新还原为2,3氧化维生素K和还原型维生素K,后者可继续发挥作用。DIC过程中有大量的凝血因子被过度消耗而造成凝血因子的缺乏,除了上述几种因子的缺乏外,往往还会有FV的严重缺乏,而本例FV活性正常。
追问患者病史中无慢性腹泻史,无长期服用抗生素病史,但可能有不明确的鼠药接触史。送外院查血和尿的毒物筛查阴性。
考虑患者的获得性依赖维生素K凝血因子异常症诊断明确,但是患者无常见的导致获得性依赖维生素K凝血因子异常症的疾病,如慢性肠道和胆道疾病,无慢性肝脏疾病,无长期服用抗生素和抗凝药物等,那么到底是什么原因造成的获得性依赖维生素K凝血因子异常呢?我们考虑该患者为东北农民,长期在家务农,有可能接触到灭鼠药,尽管发病40天后的血和尿的毒物筛查阴性,但仍高度怀疑为灭鼠药中毒。
● 对于此患者,下面哪项是最重要的治疗?
1. 新鲜冰冻血浆
2. 全血
3. 静脉内用维生素K1
4. 止血芳酸
5. 糖皮质激素
新鲜冰冻血浆和全血都能提供上述所缺失的凝血因子,但是它们的作用都不持久,患者在外院已多次补充血浆,但仍反复发作。静脉内补充维生素K1可补充体内维生素K不足,增加维生素K依赖性凝血因子的合成和活性,从而改善凝血功能。止血芳酸是一种纤溶抑制物,患者无纤溶异常,故对止血无效。糖皮质激素常用于免疫性血小板减少症和自身免疫病相关的凝血功能异常的治疗,同时它有部分增强毛细血管抵抗力和减低通透性的作用,但是不能增加相关凝血因子的合成和活性。
入院后给予患者维生素K1 30~50 mg /d静脉滴入治疗3天后,患者出血症状明显缓解,未再有新鲜出血;血肿明显吸收,复查PT 14.9s;APTT 43.7s;INR 1.47。
讨 论
因为类似“毒鼠强”的神经毒性灭鼠药物对人体有高度毒性,这类急性灭鼠药已经逐渐被禁止使用,取而代之的是对鼠类适口性好, 毒力具有选择性且有特效解毒剂的慢性灭鼠药,即抗凝血灭鼠药。按化学结构,抗凝血灭鼠剂分为香豆素类和茚满二酮类,前者如杀鼠灵、溴敌隆、大隆等;后者如敌鼠、敌鼠钠盐、氯敌鼠等。这些鼠药的作用机制都是干扰肝脏对维生素K的作用,抑制肝脏合成维生素K依赖凝血因子(FII、FVII、FIX和FX),影响凝血酶原合成和致凝血时间延长;毒物并可直接损伤毛细血管壁,使得管壁通透性和脆性增加,从而导致慢性、进行性、广泛出血。这些药物的潜伏期都比较长,大多于食后第3~7天才开始出现症状,并有蓄积作用,且持续作用时间长。
维生素K1为治疗抗凝血灭鼠药中毒的特效药物,治疗原则是误服后如果无明显出血表现,且凝血酶原时间正常,可予一般对症治疗,并继续观察4~5 d;如果有轻度异常,可予维生素K1 10~20 mg/d静脉滴入;对严重出血的患者:80~120 mg/d静脉滴入,出血好转后可渐减量,连续10~14 d,直到凝血酶原时间恢复正常。严重出血时可以短期内使用新鲜全血或冷冻血浆,但它们的作用不持久。维生素K3、K4等合成药物对此类鼠药中毒无效。
小结 对于急性出血、无基础疾病、既往出血和家族病史、并有凝血机制异常的患者,一定要警惕药物(如华法林)和抗凝血灭鼠药中毒的可能,维生素K1是治疗这类中毒的特效药物,要及时加用,同时重点询问流行病史和药物、毒物接触史,并送检毒物,包括残余食物、胃内容物、血和尿等。
点 评
这是一例典型的凝血因子异常导致的出血性疾病的病例,推测由于误服灭鼠药所致。通过对这个病例的分析讨论,可以提高我们对于灭鼠药中毒的认识,并复习出血性疾病的诊断路径。 (李剑)