鼻腔给药新剂型的研究进展
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2005年7月27日
作者：王东兴
在鼻腔内使用，经鼻粘膜吸收而发挥全身治疗作用的制剂，称为鼻腔给药系统。鼻腔给药可避免肝脏首过效应，吸收快，生物利用度高。这一给药途径很早就已经不自觉地被应用，中国古代西藏就有把檀香木和芦荟提取物吸入鼻腔止吐的记载，北美印第安人通过鼻腔吸食一种树叶的粉末来治疗头痛，在印度医学系统中鼻腔治疗也是早已被人们认识的一种治疗途径，而且鼻烟作为提神剂、鼻腔吸食可卡因和多种致幻剂早已为人们熟知。近20年来，随着新给药途径和新剂型的发展，鼻腔给药逐渐受到人们的重视，成为制剂领域研究的热点之一。
1 鼻腔的生理
人的鼻腔长度约12～15cm，容积约15ml，鼻粘膜的总表面积约为150cm2，一般认为鼻腔粘液的平均ph值为5.5～6.5。鼻粘膜表面有众多纤毛，以1000次/min左右的速度向后摆动，对鼻粘膜表面物质的清除速率为3～25mm/min， 平均为6mm/min，这对清除鼻腔内异物、保持鼻腔清洁具有重要意义，同时也对鼻腔给药时药物在鼻腔内的保留有很大影响。鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，加之鼻粘膜表面积相对较大，这就使其成为较理想的粘膜给药途径。gore等分别以yucatan小型猪和家猪为模型，考察了乙酰胆碱酯酶抑制剂他克林(tacrine,tha)在不同部位粘膜的渗透性，结果显示，鼻粘膜在所有具吸收功能的粘膜中对tha的渗透性最强。
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2 鼻腔给药的特点及应用
2.1 生物利用度高
与口服给药相比，鼻腔给药可避免药物在胃肠液中降解和肝脏首过效应，生物利用度高，小分子药物生物利用度接近静注，大分子多肽类药物高于口服。bechgaard等研究了褪黑素兔鼻腔吸收的生物利用度，发现在以甘胆酸钠为吸收促进剂时其生物利用度接近静注，不加吸收促进剂时约为静注的一半。kagatani等以大鼠为模型动物研究了氮替瑞林(azetirelin)溶液剂鼻腔给药的生物利用度，结果显示，在不加吸收促进剂的情况下，其绝对生物利用度在ph=4时为17.1%，是口服给药的21倍，加入吸收促进剂后可达96.6%。
2.2 使用方便，患者依从性好
与注射给药相比，鼻腔给药使用方便，可自行用药，对机体损伤轻或无，患者依从性好，无纤毛毒性及刺激性的药物制剂适于长期给药，并可减少传染性疾病的传播。同时，也适用于由于各种原因而无法口服给药的患者。cone在研究可卡因和二醋吗啡的吸毒者鼻腔给药时指出该途径可避免静注引起的感染，减少疾病的传播。最近，以鼻腔作为非损伤性免疫途径日益得到重视。eyles等研究了破伤风类毒素的溶液和微球鼻腔给药的给药量与免疫反应的关系，指出鼻腔可作为非损伤性免疫途径。 hu等研究发现呼吸道合胞体病毒(respiratory syncytial virus,rsv)的免疫刺激复合物鼻腔给药较皮下注射能产生更快、更强、更加持久的局部和系统抗体反应。
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2.3 速效
鼻腔给药吸收迅速、起效快，非肽类药物的鼻腔吸收速度接近静注，与其使用方便的特点相结合，非常适于急救、自救。cone研究发现吸毒者鼻腔给予二醋吗啡，5min血药浓度达最大值，接近静脉注射给药(2min)。li等通过动物实验证明，地西洋(diazepam)、氯硝西泮(clonazepam)等抗惊厥药物鼻腔给药可用于癫痫持续状态的急救。nielsen等研究了布美他尼(bumetanide)溶液兔鼻腔喷雾给药，其最佳处方的血药达峰时间为2～5min。国内刘玉玲等用地西泮滴鼻治疗小儿惊厥，结果显示，地西泮滴鼻给药平均显效时间明显优于肌内注射组(p<0.01)。作者认为，地西泮溶液滴鼻给药是一种方便、安全、快速控制惊厥发作和持续状态的有效方法，对惊厥的院外现场抢救，尤其是婴幼儿惊厥急救、防止惊厥性脑损伤具有重要的实用价值。
3 鼻腔给药的剂型
3.1 滴鼻剂
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滴鼻剂是鼻腔给药的最简单的一种剂型，即以药物的溶液(包括混悬液)直接滴入鼻腔给药。该剂型配制简单，无需特殊的给药装置，特别适合临床上医务人员小量自制应用。如国内刘玉玲、邵念方、张英、陈圭宏等分别应用不同的滴鼻剂进行了临庆研究，取得了较好的效果。但滴鼻剂也存在不少缺点，主要是定量不精确、药液在鼻腔分布不均匀、易从鼻腔流失等。
3.2 气雾剂
气雾剂最常用于肺部吸入给药和体表外用给药，早已为人们所熟知。pomerleau等考察了尼古丁鼻气雾剂给药用于戒烟，通过不同剂量下的血药浓度-时间曲线及一系列生理指标，说明了这一方法的实用性和有效性。sutherland等对尼古丁的鼻腔喷雾剂和气雾剂进行了比较，二者在吸收速度、生物利用度方面无显著差异，与尼古丁口香糖比，具有起效快、依从性好的特点，可用于戒烟者的尼古丁替代疗法，达到戒烟的目的。但由于气雾剂含有抛射剂，会造成环境污染，并且气雾剂要使用耐压容器，生产工艺较喷雾剂复杂，目前在鼻腔给药中应用不如喷雾剂普遍。
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3.3 喷雾剂
喷雾剂是不含抛射剂，仅通过雾化装置借助压缩空气产生的动力使药液雾化并喷出的一种剂型，由于其不含抛射剂，不使用耐压容器，目前应用越来越广泛，国内已有专门生产该喷雾装置的厂商。其优点是喷出的雾滴较细，在鼻腔内分布均匀、不易流失、吸收快、生物利用度高。li等在鼻腔给药治疗癫痫持续状态的研究中即采用德国pfeiffer公司的鼻腔喷雾泵，家兔鼻腔喷雾给药100μl，结果表明，各药物的血药达峰时间均小于2min，3种药物的生物利用度分别为77%，45%，79%。marttin等以家兔为模型动物，考察了双氢麦角碱不同液体剂型鼻腔给药的生物利用度，喷雾剂的生物利用度明显高于滴鼻剂。
3.4 粉剂
粉剂是将药物与辅料混合成均匀的、粒径符合要求的粉末后，直接吸入或通过特定的装置喷入鼻腔给药的一种剂型。marttin等以家兔为模型动物，考察了双氢麦角碱不同处方的液体剂型与粉末剂型鼻腔吸收的情况，结果显示，2种剂型的生物利用度无显著差异，作者同时指出在粉末剂中药物稳定性及微生物稳定性比液体剂型高。ugwoke等对阿扑吗啡的粉末剂与溶液剂相比可提高生物利用度，其生物利用度与皮下注射相等，且有缓释作用。
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3.5 凝胶剂
凝胶剂是在药物的溶液中加入水溶液性高分子聚合物增加溶液粘度，达到增加药物在鼻腔的保留时间、提高生物利用度的目的。morimoto等考察了血管升压素及其类似物的粘性透明质酸钠溶液凝胶剂在大鼠鼻腔的吸收，结果表明，相对分子质量在3.0×105以上的1%透明质酸钠溶液(粘度≥mpa?s)对药物吸收有促进作用。illum等则考察了甲壳胺(chitosan)溶液对胰岛素在大鼠和绵羊鼻腔吸收的影响，结果显示，该溶液对胰岛素的鼻腔有促进作用，且促进作用有浓度依赖性。
3.6 微球
lim等用溶剂蒸发法制备了透明质酸、甲壳胺及透明质酸/甲壳胺的硫酸庆大霉素微球，并用复凝聚法制备了透明质酸/明胶微球。作者对上述微球的体外释药曲线进行了比较，同时对各种微球的粘附性进行了考察，得出了联合应用透明质酸和甲壳胺可发挥透明质酸的生物粘附性与甲壳胺的促粘膜渗透性，提高鼻腔给药的生物利用度的结论。nakamura等制备了布地奈德(budesonide)的聚甲基丙烯酸和聚乙二醇共聚物的ph敏感粘附性微球，并考察了其体外释药曲线和体内血药浓度-时间曲线，发现药物作用可持续8h，但有突释现象。
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3.7 微粒和毫微粒
witschi等用喷雾干燥的方法分别制备了载有牛血清白蛋白的淀粉、明胶、甲壳胺和carbopol微粒，直径为2～4μm，采用培养的calu-3细胞考察了不同微粒的粘附性及其对细胞因子释放的影响，并用孔径0.45μm的durapore滤膜考察了体外不同微粒释放白蛋白的差异。结果表明，淀粉和明胶微粒释放蛋白快，但粘附性不如甲壳胺和carbopol微粒，并且甲壳胺和carbopol微粒能促进蛋白质透过calu-3细胞，甲壳胺和淀粉微粒能引起calu-3细胞释放il-6和il-8。fernandez-ur-rusuno等制备了胰岛素的甲壳胺毫微粒(粒径300～400nm，载药量55%)，兔鼻腔给药，与胰岛素的甲壳胺水溶液相比，能增加胰岛素的吸收，降血糖效果优于其水溶液。
3.8 脂质体
childers等用脂质体化的和游离的c-gtf的s.mutans抗原鼻腔给药对人体进行免疫，结果显示，脂质体制剂产生的鼻粘膜iga/anti-c-gtf总活性高于游离c-gtf。国内董泽民用冻融法制备了重建赖胺匹林脂质体，包封率为55.94%，含量为35.28%，平均粒径为1.29μm。家兔20mg/kg连续鼻腔单剂量给药20d，对鼻粘膜无损害。对健康受试者鼻腔单剂量给药500mg，测得绝对生物利用度为93.8%。
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3.9 乳剂
mitra等制备了胰岛素的o/w和w/o型乳剂，大鼠在体循环法和体内法考察了2种乳剂的吸收情况。结果表明o/w型乳剂能促进胰岛素吸收，且油相比例为5%时胰岛素吸收最多。
3.10 其他
takenaga等以粒径为20～45μm的阳离子树脂聚磺苯乙烯与胰岛素混合后兔鼻腔给药，能迅速(15min)使血浆胰岛素水平升高至(413.0±71.7)μu?ml-1，血糖水平在给药45min后从(6.65±1.04)降至(3.68±0.77)mmol?l-1，而单纯胰岛素鼻腔给药只使血浆胰岛素水平略有增加。20～45μm的非离子树脂苯乙烯-二乙烯苯共聚物也能促进胰岛素鼻腔吸收。
4 结语
目前，国外在鼻腔给药方面开展了大量的基础研究工作，已有大量鼻腔给药制剂上市，剂型多为滴鼻剂、喷雾剂和鼻粉剂，其他剂型多处于实验室研究阶段。behl等1998年时报道国外已有上市的鼻腔给药制剂45种，其中处方药12种，非处方药33种，还有45种鼻腔给药制剂正在开发研究之中。降钙素、赖氨酸加压素、去氨加压素、那法瑞林等药物的鼻腔制剂已获美国fda批准。国内鼻腔给药途径已受到重视，已有许多临床应用方面的报道。鼻腔给药存大的最大问题是其对鼻粘膜纤毛的毒性和大分子药物的促吸收问题，如何减轻或消除药物及其附加剂的纤毛毒性，发现和选择低毒高效的吸收促进剂是药学工作者特别是药剂专业人员的重要任务。由于鼻腔给药具有许多其他给药途径所无法比拟的优越性，该类制剂必将得到迅速发展，一大批目前只能通过注射或口服给药的药物将出现鼻腔给药剂型，减轻用药的损伤性、提高疗效，更好地为人类健康服务。, 百拇医药
在鼻腔内使用，经鼻粘膜吸收而发挥全身治疗作用的制剂，称为鼻腔给药系统。鼻腔给药可避免肝脏首过效应，吸收快，生物利用度高。这一给药途径很早就已经不自觉地被应用，中国古代西藏就有把檀香木和芦荟提取物吸入鼻腔止吐的记载，北美印第安人通过鼻腔吸食一种树叶的粉末来治疗头痛，在印度医学系统中鼻腔治疗也是早已被人们认识的一种治疗途径，而且鼻烟作为提神剂、鼻腔吸食可卡因和多种致幻剂早已为人们熟知。近20年来，随着新给药途径和新剂型的发展，鼻腔给药逐渐受到人们的重视，成为制剂领域研究的热点之一。
1 鼻腔的生理
人的鼻腔长度约12～15cm，容积约15ml，鼻粘膜的总表面积约为150cm2，一般认为鼻腔粘液的平均ph值为5.5～6.5。鼻粘膜表面有众多纤毛，以1000次/min左右的速度向后摆动，对鼻粘膜表面物质的清除速率为3～25mm/min， 平均为6mm/min，这对清除鼻腔内异物、保持鼻腔清洁具有重要意义，同时也对鼻腔给药时药物在鼻腔内的保留有很大影响。鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，加之鼻粘膜表面积相对较大，这就使其成为较理想的粘膜给药途径。gore等分别以yucatan小型猪和家猪为模型，考察了乙酰胆碱酯酶抑制剂他克林(tacrine,tha)在不同部位粘膜的渗透性，结果显示，鼻粘膜在所有具吸收功能的粘膜中对tha的渗透性最强。
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2 鼻腔给药的特点及应用
2.1 生物利用度高
与口服给药相比，鼻腔给药可避免药物在胃肠液中降解和肝脏首过效应，生物利用度高，小分子药物生物利用度接近静注，大分子多肽类药物高于口服。bechgaard等研究了褪黑素兔鼻腔吸收的生物利用度，发现在以甘胆酸钠为吸收促进剂时其生物利用度接近静注，不加吸收促进剂时约为静注的一半。kagatani等以大鼠为模型动物研究了氮替瑞林(azetirelin)溶液剂鼻腔给药的生物利用度，结果显示，在不加吸收促进剂的情况下，其绝对生物利用度在ph=4时为17.1%，是口服给药的21倍，加入吸收促进剂后可达96.6%。
2.2 使用方便，患者依从性好
与注射给药相比，鼻腔给药使用方便，可自行用药，对机体损伤轻或无，患者依从性好，无纤毛毒性及刺激性的药物制剂适于长期给药，并可减少传染性疾病的传播。同时，也适用于由于各种原因而无法口服给药的患者。cone在研究可卡因和二醋吗啡的吸毒者鼻腔给药时指出该途径可避免静注引起的感染，减少疾病的传播。最近，以鼻腔作为非损伤性免疫途径日益得到重视。eyles等研究了破伤风类毒素的溶液和微球鼻腔给药的给药量与免疫反应的关系，指出鼻腔可作为非损伤性免疫途径。 hu等研究发现呼吸道合胞体病毒(respiratory syncytial virus,rsv)的免疫刺激复合物鼻腔给药较皮下注射能产生更快、更强、更加持久的局部和系统抗体反应。
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2.3 速效
鼻腔给药吸收迅速、起效快，非肽类药物的鼻腔吸收速度接近静注，与其使用方便的特点相结合，非常适于急救、自救。cone研究发现吸毒者鼻腔给予二醋吗啡，5min血药浓度达最大值，接近静脉注射给药(2min)。li等通过动物实验证明，地西洋(diazepam)、氯硝西泮(clonazepam)等抗惊厥药物鼻腔给药可用于癫痫持续状态的急救。nielsen等研究了布美他尼(bumetanide)溶液兔鼻腔喷雾给药，其最佳处方的血药达峰时间为2～5min。国内刘玉玲等用地西泮滴鼻治疗小儿惊厥，结果显示，地西泮滴鼻给药平均显效时间明显优于肌内注射组(p<0.01)。作者认为，地西泮溶液滴鼻给药是一种方便、安全、快速控制惊厥发作和持续状态的有效方法，对惊厥的院外现场抢救，尤其是婴幼儿惊厥急救、防止惊厥性脑损伤具有重要的实用价值。
3 鼻腔给药的剂型
3.1 滴鼻剂
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滴鼻剂是鼻腔给药的最简单的一种剂型，即以药物的溶液(包括混悬液)直接滴入鼻腔给药。该剂型配制简单，无需特殊的给药装置，特别适合临床上医务人员小量自制应用。如国内刘玉玲、邵念方、张英、陈圭宏等分别应用不同的滴鼻剂进行了临庆研究，取得了较好的效果。但滴鼻剂也存在不少缺点，主要是定量不精确、药液在鼻腔分布不均匀、易从鼻腔流失等。
3.2 气雾剂
气雾剂最常用于肺部吸入给药和体表外用给药，早已为人们所熟知。pomerleau等考察了尼古丁鼻气雾剂给药用于戒烟，通过不同剂量下的血药浓度-时间曲线及一系列生理指标，说明了这一方法的实用性和有效性。sutherland等对尼古丁的鼻腔喷雾剂和气雾剂进行了比较，二者在吸收速度、生物利用度方面无显著差异，与尼古丁口香糖比，具有起效快、依从性好的特点，可用于戒烟者的尼古丁替代疗法，达到戒烟的目的。但由于气雾剂含有抛射剂，会造成环境污染，并且气雾剂要使用耐压容器，生产工艺较喷雾剂复杂，目前在鼻腔给药中应用不如喷雾剂普遍。
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3.3 喷雾剂
喷雾剂是不含抛射剂，仅通过雾化装置借助压缩空气产生的动力使药液雾化并喷出的一种剂型，由于其不含抛射剂，不使用耐压容器，目前应用越来越广泛，国内已有专门生产该喷雾装置的厂商。其优点是喷出的雾滴较细，在鼻腔内分布均匀、不易流失、吸收快、生物利用度高。li等在鼻腔给药治疗癫痫持续状态的研究中即采用德国pfeiffer公司的鼻腔喷雾泵，家兔鼻腔喷雾给药100μl，结果表明，各药物的血药达峰时间均小于2min，3种药物的生物利用度分别为77%，45%，79%。marttin等以家兔为模型动物，考察了双氢麦角碱不同液体剂型鼻腔给药的生物利用度，喷雾剂的生物利用度明显高于滴鼻剂。
3.4 粉剂
粉剂是将药物与辅料混合成均匀的、粒径符合要求的粉末后，直接吸入或通过特定的装置喷入鼻腔给药的一种剂型。marttin等以家兔为模型动物，考察了双氢麦角碱不同处方的液体剂型与粉末剂型鼻腔吸收的情况，结果显示，2种剂型的生物利用度无显著差异，作者同时指出在粉末剂中药物稳定性及微生物稳定性比液体剂型高。ugwoke等对阿扑吗啡的粉末剂与溶液剂相比可提高生物利用度，其生物利用度与皮下注射相等，且有缓释作用。
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3.5 凝胶剂
凝胶剂是在药物的溶液中加入水溶液性高分子聚合物增加溶液粘度，达到增加药物在鼻腔的保留时间、提高生物利用度的目的。morimoto等考察了血管升压素及其类似物的粘性透明质酸钠溶液凝胶剂在大鼠鼻腔的吸收，结果表明，相对分子质量在3.0×105以上的1%透明质酸钠溶液(粘度≥mpa?s)对药物吸收有促进作用。illum等则考察了甲壳胺(chitosan)溶液对胰岛素在大鼠和绵羊鼻腔吸收的影响，结果显示，该溶液对胰岛素的鼻腔有促进作用，且促进作用有浓度依赖性。
3.6 微球
lim等用溶剂蒸发法制备了透明质酸、甲壳胺及透明质酸/甲壳胺的硫酸庆大霉素微球，并用复凝聚法制备了透明质酸/明胶微球。作者对上述微球的体外释药曲线进行了比较，同时对各种微球的粘附性进行了考察，得出了联合应用透明质酸和甲壳胺可发挥透明质酸的生物粘附性与甲壳胺的促粘膜渗透性，提高鼻腔给药的生物利用度的结论。nakamura等制备了布地奈德(budesonide)的聚甲基丙烯酸和聚乙二醇共聚物的ph敏感粘附性微球，并考察了其体外释药曲线和体内血药浓度-时间曲线，发现药物作用可持续8h，但有突释现象。
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3.7 微粒和毫微粒
witschi等用喷雾干燥的方法分别制备了载有牛血清白蛋白的淀粉、明胶、甲壳胺和carbopol微粒，直径为2～4μm，采用培养的calu-3细胞考察了不同微粒的粘附性及其对细胞因子释放的影响，并用孔径0.45μm的durapore滤膜考察了体外不同微粒释放白蛋白的差异。结果表明，淀粉和明胶微粒释放蛋白快，但粘附性不如甲壳胺和carbopol微粒，并且甲壳胺和carbopol微粒能促进蛋白质透过calu-3细胞，甲壳胺和淀粉微粒能引起calu-3细胞释放il-6和il-8。fernandez-ur-rusuno等制备了胰岛素的甲壳胺毫微粒(粒径300～400nm，载药量55%)，兔鼻腔给药，与胰岛素的甲壳胺水溶液相比，能增加胰岛素的吸收，降血糖效果优于其水溶液。
3.8 脂质体
childers等用脂质体化的和游离的c-gtf的s.mutans抗原鼻腔给药对人体进行免疫，结果显示，脂质体制剂产生的鼻粘膜iga/anti-c-gtf总活性高于游离c-gtf。国内董泽民用冻融法制备了重建赖胺匹林脂质体，包封率为55.94%，含量为35.28%，平均粒径为1.29μm。家兔20mg/kg连续鼻腔单剂量给药20d，对鼻粘膜无损害。对健康受试者鼻腔单剂量给药500mg，测得绝对生物利用度为93.8%。
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3.9 乳剂
mitra等制备了胰岛素的o/w和w/o型乳剂，大鼠在体循环法和体内法考察了2种乳剂的吸收情况。结果表明o/w型乳剂能促进胰岛素吸收，且油相比例为5%时胰岛素吸收最多。
3.10 其他
takenaga等以粒径为20～45μm的阳离子树脂聚磺苯乙烯与胰岛素混合后兔鼻腔给药，能迅速(15min)使血浆胰岛素水平升高至(413.0±71.7)μu?ml-1，血糖水平在给药45min后从(6.65±1.04)降至(3.68±0.77)mmol?l-1，而单纯胰岛素鼻腔给药只使血浆胰岛素水平略有增加。20～45μm的非离子树脂苯乙烯-二乙烯苯共聚物也能促进胰岛素鼻腔吸收。
4 结语
目前，国外在鼻腔给药方面开展了大量的基础研究工作，已有大量鼻腔给药制剂上市，剂型多为滴鼻剂、喷雾剂和鼻粉剂，其他剂型多处于实验室研究阶段。behl等1998年时报道国外已有上市的鼻腔给药制剂45种，其中处方药12种，非处方药33种，还有45种鼻腔给药制剂正在开发研究之中。降钙素、赖氨酸加压素、去氨加压素、那法瑞林等药物的鼻腔制剂已获美国fda批准。国内鼻腔给药途径已受到重视，已有许多临床应用方面的报道。鼻腔给药存大的最大问题是其对鼻粘膜纤毛的毒性和大分子药物的促吸收问题，如何减轻或消除药物及其附加剂的纤毛毒性，发现和选择低毒高效的吸收促进剂是药学工作者特别是药剂专业人员的重要任务。由于鼻腔给药具有许多其他给药途径所无法比拟的优越性，该类制剂必将得到迅速发展，一大批目前只能通过注射或口服给药的药物将出现鼻腔给药剂型，减轻用药的损伤性、提高疗效，更好地为人类健康服务。, 百拇医药