呼吸氟喹诺酮类药物——业绩紧逼头孢菌素类
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氟喹诺酮类药物是20世纪70年代崛起的新药，因具有优异的抗感染作用，受到医药界的广泛关注，已成为近10余年来发展最为迅速的化学合成抗菌药。氟喹诺酮类药物杀菌谱较广，毒副作用较小，结构简单，给药方便，价格适中，很快便广泛应用于临床治疗各种感染性疾病，并因能提高敏感菌所致感染的治愈率，降低危重感染病死率，成为近年来国内外竞相开发和应用的热点药物。
多年来，喹诺酮类药物一直稳居我国抗感染药物市场销售排序第二位，而氟喹诺酮类正逐渐成为喹诺酮类药物的主流。氟喹诺酮类药物近几年的销售额呈强劲上升态势(见图1)，年平均增长率为8%～10%，在抗感染药物中仅次于头孢类。国内氟喹诺酮类药物市场目前的情况是：国产产品占主导地位，高价药使用频繁。从2004年氟喹诺酮类药物市场份额占有图(见图3)上可以看出，前八位的品种依次为左氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星、氟罗沙星、氧氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、司氟沙星。
■总体趋势：换代产品将统领市场
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20世纪90年代上市的10余种喹诺酮类药物中，有若干品种的抗肺炎链球菌和厌氧菌活性显著提高，基本上保留了环丙沙星等第三代喹诺酮类的抗G-杆菌活性，且对呼吸道非典型病原体亦有良好活性，因而被称为“呼吸氟喹诺酮”类药物。需要说明的是，“呼吸氟喹诺酮”不是专有名词，只是从特定角度用以表示这些药物的抗菌优势，其应用指征并不限于呼吸系统感染。目前国内市场上的此类药物有加替沙星(gatifloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)，也有人将左氧氟沙星(levofloxacin)包括在内。
从市场表现来看，“呼吸氟喹诺酮”类药物目前在市场上占有主导性，正是其优异的市场业绩带动了整个喹诺酮类药物市场份额的持续增长。以加替沙星、莫西沙星为代表的“呼吸氟喹诺酮”类药物的市场占有率在不断扩大(见图5)。其中，加替沙星的市场表现尤为突出，在短短两年时间内就牢牢占据了喹诺酮类药物排名第二的位置，市场份额从2003年的2.4%迅速上升到2004年的9.4%(见图2和图3)。这说明此类药品的更新换代已被市场接受，加替沙星很有可能在未来几年内替代左氧氟沙星成为喹诺酮类药物市场新的领跑者。环丙沙星受新产品上市的影响较大，其市场占有率呈现持续萎缩的态势，从2003年的9%下降到2004年的6.6%，销售金额2004年与2003年基本持平。
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同样，氟罗沙星、氧氟沙星、洛美沙星等品种在销售增长的同时，其市场份额均有小幅下降。值得注意的是，在新产品强势上市的情况下，在销售金额大幅增长(见图4)的同时，此类药物的领跑者左氧氟沙星的市场份额也出现了近2.4%的萎缩(见图5)。有专家预测，在未来的几年内，换代产品将迅速统领喹诺酮类药物市场。
■左氧氟沙星：昨日风光不再
左旋氧氟沙星是日本第一制药株式会社于上世纪90年代初开发成功的喹诺酮类抗菌药，其抗菌活性比氧氟沙星强两倍，临床使用剂量为氧氟沙星的一半。1995年正式进入中国市场，1997年开始实现国产化。随后，左氧氟沙星的市场销售额迅速攀升，2002年跃居国内抗感染药物市场首位，年销售额达12,447万元，占2.085%的市场份额，替代环丙沙星成为该市场的排头兵。左氧氟沙星的成功得益于同类产品氧氟沙星的市场状况。据入网医院用药统计，已上市多年的氧氟沙星在我国大城市医院的普及率已经超过90%，在抗感染类药物金额排序中处于前10名之列，目前处于销售成熟期，正需要同类新药升级换代，延长产品的生命周期，而左氧氟沙星以更高效、安全、高效价比等特点迎合了这一市场需求。与此同时，左氧氟沙星的生产企业也在成倍增加，从1999年至今，已有北京双鹤药业、浙江新昌制药和江苏扬子江药业集团等上百家企业生产该品种。
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2004年，左氧氟沙星的年销售金罾卫握季葑攀谐∨琶谝坏奈恢茫谐》?br>额也占据着氟喹诺酮类药物市场的半壁江山(见图3)，继续担当着领军品种的角色。然而，在左氧氟沙星市场表现无限风光时，却面临加替沙星、莫西沙星等新品的挑战。虽然该产品市场可以称得上购销两旺，但其市场份额正在逐步缩小，预计左氧氟沙星市场将步入稳定期，其在新产品的挤压下销售金额的增长幅度将逐渐趋缓。
■加替沙星：国产化序幕已拉开
加替沙星由上海施贵宝制药有限公司开发生产，于1999年获得美国FDA批准。2003年该产品在中国上市，有注射剂和口服片剂两种剂型，是新一代的氟喹诺酮类抗生素。加替沙星的抗菌谱广，不但对于革兰氏阴性菌作用强，而且因为化学结构不同，对于革兰阳性菌、非典型和厌氧菌感染其抗菌作用甚至优于其他同类药物。该产品的药物动力学特性优越，吸收迅速，绝对生物利用度高，并且具备口服给药与静脉滴注生物等效的特性，适用于序贯疗法。该产品进入人体后，肝脏代谢少，对肝酶作用小，与其他药物间的相互作用比较少，不良反应少，患者耐受性良好。加替沙星可
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用于由敏感病原体所致的多种呼吸道、生殖泌尿系感染性疾病及软组织感染，特别是对其他抗生素耐药的慢性支气管炎急性发作(AECB)、社区获得性肺炎(CAP)等均有良好疗效。然而，加替沙星在耐药性方面存在一定的不足。有研究表明，环丙沙星、左氧氟沙星与加替沙星存在严重交叉耐药性。因此，左氧氟沙星的大量应用可能会限制加替沙星等第四代氟喹诺酮类药物的临床应用。
与莫西沙星相比，加替沙星的生产成本相对较低，具有很大的竞争优势。虽然加替沙星市场前景看好，发展潜力很大，但市场竞争已开始升温。目前，获得加替沙星新药证书的国内医药企业已有70余家，剂型有片剂、胶囊、滴眼剂、注射剂、粉针剂、输液剂等。该品国产化的序幕已经拉开，各生产企业正积极开发市场，短兵相接的局面不可避免。可以预料，加替沙星市场的竞争将十分激烈。
■莫西沙星：明日希望之星
莫西沙星由拜耳公司研制，是该公司的独家品种，2002年在我国上市，通用名为盐酸莫西沙星，商品名是拜复乐，制剂有400毫克片剂和400毫克针剂，重点市场是我国大中城市的主要医院。现在，莫西沙星在我国的销售量和销售额都在稳步增加(见图6)，且与加替沙星同步，显示出很好的市场竞争能力。
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莫西沙星为超广谱氟喹诺酮类药物，其抗菌谱覆盖了全部呼吸道主要致病菌。对常见呼吸道病原菌有很强的抗菌活性，尤其对下呼吸道感染有较好疗效。莫西沙星的穿透力强，在肺组织中也能保持较高浓度，对慢性支气管炎急性发作以及慢性阻塞性肺病细菌感染的疗效独特，以后这方面的市场需求会很大。近几年，由于空气污染等多种原因，我国(特别是大中城市)呼吸系统感染发病率增长较快；非淋菌性尿道炎以及淋病等性病的发病率也有明显增加。例如，广州40岁以上人群的慢性阻塞性肺病发病率也高达10%。莫西沙星具有耐药率低，半衰期长，组织穿透力强等特点，在肺组织中可以达到较高的药物浓度。该品经人体的肝、肾双相排泄，安全性和耐受性良好。莫西沙星对一些耐药性细菌也有较好的抗菌效果。此外，优良的药代动力学特征决定本品口服疗法的疗程较短，可一日一次给药，同时还具有服用方便、安全性高和患者依从性好等优点。
有研究表明，莫西沙星对β-内酰胺、大环内酯、四环素和早期喹诺酮类(如环丙沙星等)的耐药菌均有极强的体外抗菌活性。与其他几种氟喹诺酮相比，莫西沙星耐药性的发展速度更为缓慢。
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令人担忧的是，随着临床的大范围使用，喹诺酮类药物的耐药性逐步显现出来。有研究表明，喹诺酮类药物在同类中比其他品种更容易产生交叉耐药，因此，如何合理应用此类药物，防止新产品耐药过早发生，延长新产品生存周期是不容忽视的问题。
总体来说，氟喹诺酮是近年来发展十分迅速的抗菌药物，因其有着相对更广的抗菌谱和抗菌活性，且兼具药物口服和静脉剂型，目前在我国的临床应用已经相当普遍。新开发上市的药物在呼吸系统感染疾病的治疗方面具有显著优势，使得近两年的国内氟喹诺酮药物市场销售增长强劲。国外研究指出，到2010年，氟喹诺酮类药物将超过目前销路最好的头孢菌素类，成为抗菌药市场中增长最快的一类药物。
文/王萌 赖鑫芬 任丹
相关链接：序贯治疗
广义的序贯治疗是指治疗中、重度感染时先采用胃肠外(主要指静脉途径)给予抗生素，待病情控制后转换为口服抗生素的一种给药方法。狭义的序贯疗法是指同一种抗生素不同剂型间的转换。
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呼吸道感染,尤其是肺部感染是抗生素序贯治疗报道最多的一类感染。序贯治疗的优点是，对中重度的感染者首先选用静脉给药，其血药浓度高、起效快，能够尽可能迅速地控制感染，改善病情；在感染基本控制，临床症状明显改善后，改为口服给药，有助于降低医疗费用，避免菌群紊乱，缩短住院时间，节省医疗资源。众多的研究已表明，合适的序贯治疗对肺部感染的细菌清除率和随访满意率与持续静脉使用者并无明显差异。
图1：氟喹诺酮类药物销售变化曲线图(图中“Q”为“季度”)
图2：2003年主要氟喹诺酮类药物市场份额图(市场份额依次减小)
图3：2004年主要氟喹诺酮药物的市场份额图(市场份额依次减小)
图4：几个主要喹诺酮类药物近两年的销售图
图5：喹诺酮类药物市场占有率变化图
图6：加替沙星、莫西沙星金额数量变化图, 百拇医药(王萌；赖鑫芬；任丹)