解读FDA对非甾类抗炎药合理应用警示声明及该类药物的合理使用
美国食品药品监管局(FDA)4月7日发布了包括21种非甾体类抗炎药(NSAIDs)的合理应用的警示声明暨附加管理条例(以下称“声明”)，“声明”涉及所有选择性环氧化酶2抑制剂(COX-2抑制剂)和非选择性(传统)非甾体类抗炎药物，包括处方药和非处方药。
FDA因其非常真实、非常准确地反映药品的安全情况，被国际医药界奉若神明。因此，“声明”一经公布就引起了很大的轰动，生产企业、商业企业、临床医生和患者对此十分关注，综合国内外专家、权威人士、知名生产研发企业的分析，对FDA非甾类抗炎药警示声明解读如下：
一、非甾类抗炎药(NSAIDs)的发展历史
非甾类药物就是通常所说的抗炎镇痛药，这类药物有很长的临床使用历史而且在世界各地使用非常普遍。非甾类药物的使用历史可以追溯到十九世纪中叶：
1860年，Rev.Edmond Stone观察到柳树皮有明显止痛效果；
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1863年，水杨酸被发现。水杨酸对镇痛有一定作用，但是现在临床上已经不用了。因为水杨酸副作用更大，而且非常苦，患者很难耐受。
1899年，非甾类药物取得了一个突破性发展--德国拜耳公司研发出阿司匹林。阿司匹林至今已经使用了100多年。当然，这个药物的镇痛效果和后来发现的该类药物相比疗效就不那么明显了。而这个药物曾经有一个副作用就是抑制血小板的凝聚，当人的伤口出血时血小板凝聚就会止血，那么这种药物抑制血小板的凝聚就会出现出血不止。利用这个副作用作为治疗作用，就诞生了小剂量阿司匹林来预防老年人容易得的心脑血管疾病脑血栓和心肌梗死等等。所以100多年以后的今天，阿司匹林已经不怎么用于镇痛，反而用它来抑制心脑血管疾病。
1899-1960年，大量非甾类药物在各国被研发出来，有上百种。这类药物尽管有镇痛作用，但作用机理一直不是非常清楚，直到1971年JohnVane博士发现这类药物起作用主要是通过抑制身体里有一种酶叫环氧合酶，抑制环氧合酶产生前列腺素达到止痛的效果。这位教授因此获得了当年的诺贝尔奖金。
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1991年后发现环氧合酶分两种，一种是叫环氧合酶1，一种叫环氧合酶2.而从环氧合酶1产生的前列腺素在人体里主要起生理作用，比如它可以保护胃粘膜和肾脏；环氧合酶2产生的前列腺素是在炎症的部位引起疼痛和发炎。环氧合酶1产生的前列腺素如果被抑制了就会产生不良反应，环氧合酶2产生的前列腺素被抑制了就会发生治疗作用，因此就研发出了针对环氧合酶2的抑制剂。2002年发现可能存在环氧合酶3。
二、非甾类药物(NSAIDs)在世界范围使用非常普遍
看一下西方国家的统计数据，美国有1700万人在使用非甾类药物(NSAIDs)作为日常用药，每年开出7300万张这类药物的处方。在英国每年开出2300万张处方，其中有1200万张是用于60岁以上的患者；在英国、澳大利亚，有20%的住院病人在使用非甾类药物(NSAIDs)，还有3000万人每天都在使用非甾类药物(NSAIDS)，其中60岁以上者大概占40%。综合来看，全球有5亿人在使用非甾类药物(NSAIDs)。
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为什么要强调60岁以上患者，是因为年龄越大，容易出现的身体不适就越多，出现肾脏反映和胃肠道反应的可能性就越大，但是还是有很多老年人在使用这个药物。
我们国家虽然没有统计，但是可以看一些疾病患者人数，就是这些疾病必须要使用非甾类药物(NSAIDs)，不使用这类药物病人度日如年、痛苦不堪。主要使用这类药物的几种疾病：
——类风湿性关节炎
流行病学调查，类风湿性关节炎在我国的患病率是0.32%-0.36%(在国外患病率是0.4%)。按我国13亿人口算，这个人群是400万到500万；
——强直性脊柱炎
也要使用这类药物，患者人数也是300万人；
——更普遍的一种病是骨性关节炎
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在汕头地区和上海地区做的调查，大概在60岁以上人群中，患病率分别是44.3%和42%，几乎是一半的人口。这类人群都要服用非甾类药物(NSAIDs)。
除此之外还有很多其它的疾病，如患病率越来越高的痛风、赖特综合征、牛皮癣关节炎、系统性红斑狼疮关节炎等。
因此，国内外要长期使用非甾类药物(NSAIDs)的人群数量是非常庞大的。尽管有这样那样的不良反应，但在目前尚没有更好的药物来替代，也就是说这类药物是还不能被替代的药物。
三、对FDA非甾体类抗炎药合理应用警示声明的解读
1、FDA声明的起因及背景
在临床使用非甾类药物(NSAIDs)时，以往更关注胃肠道不良反应，因为非甾类药物引起胃肠道反应的发病率高达40%左右。因为环氧合酶1产生的前列腺素可以保护胃肠道粘膜，可以增加肾脏的血流量抑制凝血，当非甾类药物(NSAIDs)抑制了环氧合酶1以后，病人就会出现胃肠道反应，严重的可以引起胃肠道的出血和穿孔，对人的生命造成很大威胁。另外，这种药物长期使用会影响到肾脏的血流量，引起肾炎，最终可能导致尿毒症。
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因此，针对这些不良反应才产生了针对环氧合酶2的特异性抑制剂。前一段时间在中国撤市的“万络”和引起FDA警示的塞来昔布(“西乐葆”)就是典型药物。经过国际上大量的长期的观察，发现这两种药物可能会增加心脑血管的不良事件，长期用这个药物可能会增加这方面的不良反应。事情的起因是：“万络”除了减轻疼痛，长期使用还可以防止家族性结肠息肉向癌症转变。在一个长达几年的对“万络”的临床试验中，对“万络”的药物观察发展到18个月时，发现心脑血管不良事件发生率比对照药物要高，所以就引起了药监等部门的重视。经过临床的这种比较，的确证实它可以使心脑血管不良事件增多。因此又对其它的非甾类药物作了这样的研究。因此，FDA提出非甾类药物可能或多或少会出现心脑血管不良反应。
2、对“声明”的解读
“声明”针对的就是环氧合酶2选择性抑制剂(“万络”、“西乐葆”)和非选择性的对环氧合酶1和2都有作用的药物，这类药物的处方药物和非处方药物。
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“声明”的要点：
①因为“Bextra”的整体风险大于利益，FDA要求辉瑞公司将其从市场上撤出；
②FDA同时要求辉瑞公司在“西乐葆”说明书中加入黑框警示；
③辉瑞公司已同意停止在美国销售“Bextra”，辉瑞公司将与FDA进一步讨论“西乐葆”说明书的内容修改。
④FDA也正在要求其它所有处方性非甾类药物的厂商在说明书中加入黑框警示，以警示服用该类药物可能增加心血管事件和消化道出血的危险性。
⑤“西乐葆”和其它所有处方药非甾类药物的厂商在内都被要求修改说明书，加入药物使用指导。以帮助病人意识到使用这类药物可能会出现的心血管和消化道不良事件。
⑥FDA也要求所有非处方非甾类药物厂商修改说明书，加入更多的有关潜在心血管事件和消化道出血危险性信息，和帮助消费者安全使用的信息。
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⑦FDA同时还要求非处方非甾类药物的厂商在说明书中加入一个有关潜皮肤反应的警告。
“声明”的目的主要是为了保护和促进数百万每天服用非甾类药物的患者的健康和安全。它提供这些数据让临床使用的医生及病人能够小心真确地使用这个药物，把风险降到最低。“声明”并没有说这个药物不能使用，加黑框是对以前我们没有重视的心血管的事件提出警惕。
辉瑞公司的“Bextra”是环氧化酶2的第二代药物，在我国没有上市。辉瑞已经接受FDA的要求把这个药物撤出了。但“Bextra”被勒令撤市不是因为心血管事件，而是因为引起过敏性反应的另一种病症。“万络”也不是FDA要求撤市的，是主动撤市的。辉瑞将和FDA进一步讨论对“西乐葆”说明书的内容修改。
四、非甾类药物(NSAIDs)的发展史中，怎么对待胃肠道的不良反应
办法一：肠衣片，因为这个药物是酸性的，吃了很酸，吃到胃里对胃有一个直接的刺激，那么做成肠衣片，在胃里不被分解，减少对胃的直接刺激；但是由于有这个厚的膜，它的崩解就受到影响，吸收率就受到影响。所以这并不是一个最好的办法。
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办法二：改变给药途径，外用。如扶他林乳胶剂通过关节表面的皮肤吸收到关节内，造成关节局部的血药浓度很高而对胃肠道没有损伤。但这也不是最好的方法，因为我们身上有很多关节，如果有20个关节发炎，你就得一个关节一个关节去抹。显然它也是有局限性的；
办法三：餐后服用，吃饭后马上服用让药跟着食物一块通过胃，减少对胃的刺激，但是这也有局限性，利用度不高。
办法四：直立给药，吃完药站着、走路，让药很快通过胃；
办法五：加一些其他药物来保护胃粘膜，减少胃肠道损伤，抑制副作用，但是这是不经济的做法。
尽管有这么多对策，但是都不可能达到非常满意的效果。因此未来的发展是发现新的理论新的机制来改进它。举这个例子是想说明，尽管环氧合酶2受到了一些质疑，但是不可否认它依然是医学发展的一个里程碑。任何科学的发展都是在不断地发现问题解决问题。当我们解决了一个问题，科学就发展了，但是不等于说解决了这个问题就一劳永逸了。所以不等于我们发现了这样那样的问题医学不会进步。
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建议临床医生，为了避免病人在现有条件下出现这方面的不良反应，使用每一个药物对每一个病人都要认真地评估其具体情况，制定个性化治疗。
五、结论
总的来看，在增加相应警示后，非甾类抗炎药(NSAIDs)总的来说还是安全的。因为一个药物使用的时间越长，越能了解一个药物的真实性。一个药物通过临床试验上市并不等于就是安全的，因为在所有药物使用中还有一个上市后的临床观察。上市以后对一个药物的观察时间更长，在长时间更多人使用中就会发现新的问题。所以并不是越新的药物就是越好的药物。时间用的久的药物才是安全的药物，因为对它可能出现的问题了如指掌。
专家分析认为，非甾类药物(NSAIDs)已经使用100多年了，我们只要注重了这些不良反应，应该说在临床使用中还是非常安全的，而且它为广大患者带来了非常大的益处。因此FDA对这类药物提出警示并不等于不可使用了，也不应该因为有这些警示而引起病人的恐慌。FDA“声明”是由“万络”撤出市场、“西乐葆”增加心血管不良事件风险以及FDA对选择性环氧化酶2抑制剂(COX-2)心血管风险的讨论引起的，加入黑框警示只是考虑某个各药物有潜在的不良反应，并不是禁用。美国食品药品监督管理局要求某个厂商在其生产的药物使用说明书中加入黑框警示是一种常见的做法，它代表医生在为病人开处方时，必须慎重考虑某种潜在可能。
个体化用药是临床用药的基本准则：临床上多数病人对各种消炎止痛药有个体差异。医生应依据不同患者情况选择药物。例如儿童患者应避免或减量使用；老年人胃肠道的耐受性差，又是心血管疾病的高危人群，各类消炎止痛药均应谨慎使用；对于必须要用消炎止痛药而又已经发生消化道溃疡的病人，如经济条件许可，可加用质子泵抑制剂。实际上，这种药物长期吃，吃上一两年的情况很少，一般只吃一两个月。, http://www.100md.com
FDA因其非常真实、非常准确地反映药品的安全情况，被国际医药界奉若神明。因此，“声明”一经公布就引起了很大的轰动，生产企业、商业企业、临床医生和患者对此十分关注，综合国内外专家、权威人士、知名生产研发企业的分析，对FDA非甾类抗炎药警示声明解读如下：
一、非甾类抗炎药(NSAIDs)的发展历史
非甾类药物就是通常所说的抗炎镇痛药，这类药物有很长的临床使用历史而且在世界各地使用非常普遍。非甾类药物的使用历史可以追溯到十九世纪中叶：
1860年，Rev.Edmond Stone观察到柳树皮有明显止痛效果；
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1863年，水杨酸被发现。水杨酸对镇痛有一定作用，但是现在临床上已经不用了。因为水杨酸副作用更大，而且非常苦，患者很难耐受。
1899年，非甾类药物取得了一个突破性发展--德国拜耳公司研发出阿司匹林。阿司匹林至今已经使用了100多年。当然，这个药物的镇痛效果和后来发现的该类药物相比疗效就不那么明显了。而这个药物曾经有一个副作用就是抑制血小板的凝聚，当人的伤口出血时血小板凝聚就会止血，那么这种药物抑制血小板的凝聚就会出现出血不止。利用这个副作用作为治疗作用，就诞生了小剂量阿司匹林来预防老年人容易得的心脑血管疾病脑血栓和心肌梗死等等。所以100多年以后的今天，阿司匹林已经不怎么用于镇痛，反而用它来抑制心脑血管疾病。
1899-1960年，大量非甾类药物在各国被研发出来，有上百种。这类药物尽管有镇痛作用，但作用机理一直不是非常清楚，直到1971年JohnVane博士发现这类药物起作用主要是通过抑制身体里有一种酶叫环氧合酶，抑制环氧合酶产生前列腺素达到止痛的效果。这位教授因此获得了当年的诺贝尔奖金。
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1991年后发现环氧合酶分两种，一种是叫环氧合酶1，一种叫环氧合酶2.而从环氧合酶1产生的前列腺素在人体里主要起生理作用，比如它可以保护胃粘膜和肾脏；环氧合酶2产生的前列腺素是在炎症的部位引起疼痛和发炎。环氧合酶1产生的前列腺素如果被抑制了就会产生不良反应，环氧合酶2产生的前列腺素被抑制了就会发生治疗作用，因此就研发出了针对环氧合酶2的抑制剂。2002年发现可能存在环氧合酶3。
二、非甾类药物(NSAIDs)在世界范围使用非常普遍
看一下西方国家的统计数据，美国有1700万人在使用非甾类药物(NSAIDs)作为日常用药，每年开出7300万张这类药物的处方。在英国每年开出2300万张处方，其中有1200万张是用于60岁以上的患者；在英国、澳大利亚，有20%的住院病人在使用非甾类药物(NSAIDs)，还有3000万人每天都在使用非甾类药物(NSAIDS)，其中60岁以上者大概占40%。综合来看，全球有5亿人在使用非甾类药物(NSAIDs)。
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为什么要强调60岁以上患者，是因为年龄越大，容易出现的身体不适就越多，出现肾脏反映和胃肠道反应的可能性就越大，但是还是有很多老年人在使用这个药物。
我们国家虽然没有统计，但是可以看一些疾病患者人数，就是这些疾病必须要使用非甾类药物(NSAIDs)，不使用这类药物病人度日如年、痛苦不堪。主要使用这类药物的几种疾病：
——类风湿性关节炎
流行病学调查，类风湿性关节炎在我国的患病率是0.32%-0.36%(在国外患病率是0.4%)。按我国13亿人口算，这个人群是400万到500万；
——强直性脊柱炎
也要使用这类药物，患者人数也是300万人；
——更普遍的一种病是骨性关节炎
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在汕头地区和上海地区做的调查，大概在60岁以上人群中，患病率分别是44.3%和42%，几乎是一半的人口。这类人群都要服用非甾类药物(NSAIDs)。
除此之外还有很多其它的疾病，如患病率越来越高的痛风、赖特综合征、牛皮癣关节炎、系统性红斑狼疮关节炎等。
因此，国内外要长期使用非甾类药物(NSAIDs)的人群数量是非常庞大的。尽管有这样那样的不良反应，但在目前尚没有更好的药物来替代，也就是说这类药物是还不能被替代的药物。
三、对FDA非甾体类抗炎药合理应用警示声明的解读
1、FDA声明的起因及背景
在临床使用非甾类药物(NSAIDs)时，以往更关注胃肠道不良反应，因为非甾类药物引起胃肠道反应的发病率高达40%左右。因为环氧合酶1产生的前列腺素可以保护胃肠道粘膜，可以增加肾脏的血流量抑制凝血，当非甾类药物(NSAIDs)抑制了环氧合酶1以后，病人就会出现胃肠道反应，严重的可以引起胃肠道的出血和穿孔，对人的生命造成很大威胁。另外，这种药物长期使用会影响到肾脏的血流量，引起肾炎，最终可能导致尿毒症。
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因此，针对这些不良反应才产生了针对环氧合酶2的特异性抑制剂。前一段时间在中国撤市的“万络”和引起FDA警示的塞来昔布(“西乐葆”)就是典型药物。经过国际上大量的长期的观察，发现这两种药物可能会增加心脑血管的不良事件，长期用这个药物可能会增加这方面的不良反应。事情的起因是：“万络”除了减轻疼痛，长期使用还可以防止家族性结肠息肉向癌症转变。在一个长达几年的对“万络”的临床试验中，对“万络”的药物观察发展到18个月时，发现心脑血管不良事件发生率比对照药物要高，所以就引起了药监等部门的重视。经过临床的这种比较，的确证实它可以使心脑血管不良事件增多。因此又对其它的非甾类药物作了这样的研究。因此，FDA提出非甾类药物可能或多或少会出现心脑血管不良反应。
2、对“声明”的解读
“声明”针对的就是环氧合酶2选择性抑制剂(“万络”、“西乐葆”)和非选择性的对环氧合酶1和2都有作用的药物，这类药物的处方药物和非处方药物。
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“声明”的要点：
①因为“Bextra”的整体风险大于利益，FDA要求辉瑞公司将其从市场上撤出；
②FDA同时要求辉瑞公司在“西乐葆”说明书中加入黑框警示；
③辉瑞公司已同意停止在美国销售“Bextra”，辉瑞公司将与FDA进一步讨论“西乐葆”说明书的内容修改。
④FDA也正在要求其它所有处方性非甾类药物的厂商在说明书中加入黑框警示，以警示服用该类药物可能增加心血管事件和消化道出血的危险性。
⑤“西乐葆”和其它所有处方药非甾类药物的厂商在内都被要求修改说明书，加入药物使用指导。以帮助病人意识到使用这类药物可能会出现的心血管和消化道不良事件。
⑥FDA也要求所有非处方非甾类药物厂商修改说明书，加入更多的有关潜在心血管事件和消化道出血危险性信息，和帮助消费者安全使用的信息。
, 百拇医药
⑦FDA同时还要求非处方非甾类药物的厂商在说明书中加入一个有关潜皮肤反应的警告。
“声明”的目的主要是为了保护和促进数百万每天服用非甾类药物的患者的健康和安全。它提供这些数据让临床使用的医生及病人能够小心真确地使用这个药物，把风险降到最低。“声明”并没有说这个药物不能使用，加黑框是对以前我们没有重视的心血管的事件提出警惕。
辉瑞公司的“Bextra”是环氧化酶2的第二代药物，在我国没有上市。辉瑞已经接受FDA的要求把这个药物撤出了。但“Bextra”被勒令撤市不是因为心血管事件，而是因为引起过敏性反应的另一种病症。“万络”也不是FDA要求撤市的，是主动撤市的。辉瑞将和FDA进一步讨论对“西乐葆”说明书的内容修改。
四、非甾类药物(NSAIDs)的发展史中，怎么对待胃肠道的不良反应
办法一：肠衣片，因为这个药物是酸性的，吃了很酸，吃到胃里对胃有一个直接的刺激，那么做成肠衣片，在胃里不被分解，减少对胃的直接刺激；但是由于有这个厚的膜，它的崩解就受到影响，吸收率就受到影响。所以这并不是一个最好的办法。
, 百拇医药
办法二：改变给药途径，外用。如扶他林乳胶剂通过关节表面的皮肤吸收到关节内，造成关节局部的血药浓度很高而对胃肠道没有损伤。但这也不是最好的方法，因为我们身上有很多关节，如果有20个关节发炎，你就得一个关节一个关节去抹。显然它也是有局限性的；
办法三：餐后服用，吃饭后马上服用让药跟着食物一块通过胃，减少对胃的刺激，但是这也有局限性，利用度不高。
办法四：直立给药，吃完药站着、走路，让药很快通过胃；
办法五：加一些其他药物来保护胃粘膜，减少胃肠道损伤，抑制副作用，但是这是不经济的做法。
尽管有这么多对策，但是都不可能达到非常满意的效果。因此未来的发展是发现新的理论新的机制来改进它。举这个例子是想说明，尽管环氧合酶2受到了一些质疑，但是不可否认它依然是医学发展的一个里程碑。任何科学的发展都是在不断地发现问题解决问题。当我们解决了一个问题，科学就发展了，但是不等于说解决了这个问题就一劳永逸了。所以不等于我们发现了这样那样的问题医学不会进步。
, 百拇医药
建议临床医生，为了避免病人在现有条件下出现这方面的不良反应，使用每一个药物对每一个病人都要认真地评估其具体情况，制定个性化治疗。
五、结论
总的来看，在增加相应警示后，非甾类抗炎药(NSAIDs)总的来说还是安全的。因为一个药物使用的时间越长，越能了解一个药物的真实性。一个药物通过临床试验上市并不等于就是安全的，因为在所有药物使用中还有一个上市后的临床观察。上市以后对一个药物的观察时间更长，在长时间更多人使用中就会发现新的问题。所以并不是越新的药物就是越好的药物。时间用的久的药物才是安全的药物，因为对它可能出现的问题了如指掌。
专家分析认为，非甾类药物(NSAIDs)已经使用100多年了，我们只要注重了这些不良反应，应该说在临床使用中还是非常安全的，而且它为广大患者带来了非常大的益处。因此FDA对这类药物提出警示并不等于不可使用了，也不应该因为有这些警示而引起病人的恐慌。FDA“声明”是由“万络”撤出市场、“西乐葆”增加心血管不良事件风险以及FDA对选择性环氧化酶2抑制剂(COX-2)心血管风险的讨论引起的，加入黑框警示只是考虑某个各药物有潜在的不良反应，并不是禁用。美国食品药品监督管理局要求某个厂商在其生产的药物使用说明书中加入黑框警示是一种常见的做法，它代表医生在为病人开处方时，必须慎重考虑某种潜在可能。
个体化用药是临床用药的基本准则：临床上多数病人对各种消炎止痛药有个体差异。医生应依据不同患者情况选择药物。例如儿童患者应避免或减量使用；老年人胃肠道的耐受性差，又是心血管疾病的高危人群，各类消炎止痛药均应谨慎使用；对于必须要用消炎止痛药而又已经发生消化道溃疡的病人，如经济条件许可，可加用质子泵抑制剂。实际上，这种药物长期吃，吃上一两年的情况很少，一般只吃一两个月。, http://www.100md.com