1986年在欧美上市的新型美托洛尔缓释片(CR/ZOK,ZERO ORDER KINETIC),克服了之前美托洛尔平片药代动力学方面的某些不足,只需每天给药一次即可获得24小时平稳血药浓度和均一的β1阻滞作用,大大提高了治疗效能,因此迅速被广大临床医生所接受,成为目前全球使用最为广泛的β受体阻滞剂。其在西方国家应用了近20年之后也将于本月底在中国正式上市。

    生物药剂学特点

    美托洛尔缓释片采用了各自均能作为独立恒速释放单元的多微囊技术。根据25 mg、50 mg、100 mg和200 mg不同剂量,每片含数百至上千个直径约0.5 mm或更小(25 mg型)球型微囊(1600~1800 个/100 mg)。每个微囊内核为活性药物琥珀酸美托洛尔,由不被蛋白酶水解的乙基纤维素多聚体外膜包裹。将这些数百成千的微囊和无活性的赋形剂压缩在一起,形成了可掰开使用的缓释片,一掰为二的每一部分仍保持稳定的缓释特性(图1)。

    药片进入胃内迅速崩解,微囊释放并广泛分布于消化道内。每个微囊都作为独立扩散单位传输药物,其方式为:体液经外膜渗入囊内溶解琥珀酸美托洛尔形成饱和溶液,并以恒速持续不断向囊外释放,供机体吸收利用。这一释放吸收过程持续>20 h,只要囊内存在未被溶解的药物,溶液即一直维持饱和度,释放速度也保持恒定。当24 h后囊内所有药物均被溶解,溶液被稀释为不饱和液时,其释放速率才随之降低(图2)。这一药物释放过程十分稳定,不受进食、体液pH、肠蠕动等生理因素影响。

    为获得缓慢而持久释放美托洛尔的目的,缓释片采用了琥珀酸盐替代平片的酒石酸盐,使其在37 ℃水中的溶解度(270 mg/ml)显著低于后者(>700 mg/ml),从而显著延缓了溶解速度 ......