西拉普利治疗老年糖尿病肾病的疗效观察
摘要: 目的：探讨西拉普利治疗老年糖尿病肾病(DN)的临床疗效。方法： 61例老年DN患者随机分为2组，西拉普利组31例，每天口服2.5~5 mg的西拉普利；络活喜组30例，每天口服5~10 mg的络活喜；2组均用药6个月，于治疗前后测定2组的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、24 h尿蛋白定量(24hUP)及血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)水平，并对2组进行比较。结果： (1) 2组治疗后SBP、DBP均较治疗前明显下降(P均<0.05);2组组内治疗后SBP、DBP相比差异无统计学意义(P>0.05)。(2) 西拉普利组治疗后24hUP较治疗前明显下降(P<0.05)，SCr、SUN水平虽有下降，但治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)；络活喜组治疗后SCr水平较治疗前明显升高(P<0.05)，BUN、24hUP无明显变化(P>0.05)。结论： 西拉普利具有良好的降压和减少尿蛋白的作用，对DN患者的肾脏具有保护作用。
关键词: 老年人； 糖尿病肾病； 西拉普利； 洛活喜
Effect of cilazapril on clinical therapy in elderly patients with diabetic nephropathy
ZHANG Hua， WANG Zhifeng， ZHANG Xiaoyang
(Department of Geriatrics， Fifth Affiliated Hospital，Xinjiang Medical University， Urumqi 830011，China)
Abstract： Objective: To observe the clinical treatment effect of cilazapril in elderly patients with diabetic nephropathy(DN). Methods: Sixtyone cases elderly patients with DN were divided into two groups by random, with 31 cases in cilazapril group and 30 cases in amlodipine group. Cilazapril 2.5~5 mg/d or amlodipine 5~10 mg/d were taken respectively by the patients in the two groups for 6 months. The parameters of systolic blood pressure(SBP), diastolic blood pressure(DBP), serum creatinine(SCr), blood urea nitrogen(BUN), 24 h urinary protein (24hUP) were measured and compared before and after treatment in both groups and between the two groups. Results: (1) Cilazapril and amlodipine could lower effectively blood pressure and there was statistical significance before and after treatment(P<0.05). There was no statistical significance on antihypertensive effect between the two groups(P>0.05). (2)Cilazapril group was supierior to amlodipine group on reducing 24hUP and inhibiting the raise of SCr(P<0.05). Conclusion: Cilazapril has good effect on lowering high blood pressure and reducing 24hUP, so it has remarkably protective effect on kidney of patients with DN.
Key words: elderly; diabetic nephropathy; cilazapril；amlodipine
随着人们生活水平的提高和寿命的延长，世界各国老年糖尿病肾病(DN)的患病率都呈现逐年上升的趋势，在2型糖尿病患者中DN的患病率为9.73%，最终发展为慢性肾功能衰竭，这也是糖尿病患者死亡的主要原因之一[1]。如何进行干预性治疗，延缓其病程的进展，积极开展DN早期防治是医学界所面临的重要课题[2]。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是目前较肯定的能降低DN患者的全身血压和肾小球毛细血管内压、延缓DN进展、对肾脏具有保护作用的药物[3]。我科分别采用ACEI西拉普利和长效钙拮抗剂络活喜对61例老年DN患者进行了治疗，观察患者治疗前后的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、24h尿蛋白定量(24hUP)，并对2种药物的治疗效果进行了比较。
1资料与方法
1.1病例选择本组61例为2003年1月~2005年3月我院门诊和住院确诊的2型糖尿病并发DN的患者，其中男性46例，女性15例，年龄60~82岁，平均(73.8±10.7)岁，病程3~25年，平均(11±5.6)年，SCr 100~300 μmol/L，24hUP≥0.5 g/24 h，其中42例伴有高血压，SBP(162.8±14.1) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),DBP(101.8±4.9) mmHg。DN均符合文献[4]的诊断标准，2组患者年龄、性别、病程等一般资料经检验差异均无统计学意义(P>0.05)，均衡可比。
1.2方法61例患者随机分为2组，西拉普利组31例，每天口服2.5~5 mg的西拉普利(罗氏公司生产，商品名：一平苏)，络活喜组30例，每天口服络活喜(大连辉瑞公司)5～10 mg，2组均用药6个月。所有患者不再服用其它ACEI药物。血糖未控制者采用胰岛素治疗，使患者空腹血糖水平控制在6~7 mmol/L[4]。所有患者均在服药前及服药后的前3周每天测量1次SBP、DBP，并于服药后的第2周和1、3、5、6个月时随访，每次均测量SBP、DBP，并测定SCr、BUN、24hUP，同时观察2组有无不良反应，对2组治疗前后的SBP、DBP、SCr、BUN、24hUP进行了比较。
1.3统计学处理应用SPSS 12.0统计软件包对数据进行统计学处理,所得数据以±s表示，治疗前后组内及组间资料的比较采用t检验，检验水准α=0.05。
2结果
2.12组治疗前后SBP、DBP的比较 2组治疗后SBP、DBP均较治疗前明显下降(P<0.05)；2组组间治疗后SBP和DBP相比差异无统计学意义(t值分别为0.284和-0.25， P>0.05)(表1)。
表12组治疗前后SBP和DBP的比较(mmHg， ±s)(略)
2.22组治疗前后SCr、BUN、24hUP的比较西拉普利组治疗后24hUP较治疗前明显下降(P<0.05)，SCr和BUN水平虽有所下降，但治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)；络活喜组治疗后24hUP下降不明显，治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)，而SCr水平治疗后明显上升(P<0.05)。2组治疗后的SCr水平和24hUP比较差异均有统计学意义(t值分别为-2.028和-5.435， P<0.05)。
表22组治疗前后SCr、BUN、24hUP的比较(±s)(略)
2.3不良反应西拉普利组4例(12.9 %)出现咽痒、干咳，但均能耐受；络活喜组1例(3.33 %)出现轻微踝部水肿；2组均未见其它如头晕、乏力、味觉障碍、皮疹等不良反应。
3讨论
DN早期的病理生理改变存在着高滤过、高滤过压及高灌注，尿白蛋白排泄率增高；病理改变以肾小球基底膜进行性增厚，导致肾小球硬化(结节性肾小球硬化和弥漫性肾小球硬化)为特征。蛋白尿是肾功能恶化的先兆，蛋白尿的减轻与肾功能的好转相关，DN的进展与尿蛋白排泄密切相关。在DN早期和临床肾病期，动脉血压普遍升高，而高血压又加速DN的发展。ACEI可抑制血浆及局部组织中血管紧张素转换酶的活性，减少血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的产生，从而抑制AngⅡ导致的一系列病理生理过程。在降低血压和肾小球内压的同时，主要可减小肾小球滤过膜孔径、改善滤过膜电荷分布、减轻尿蛋白对肾小球及肾小管的损害[5]，显示出对肾脏的保护作用，尚能防止肾小球肥大、减少肾小管间质损伤、延缓肾小动脉硬化，从而延缓肾功能损害进程[6]。
西拉普利是一种新型非巯基ACEI，是一种前体药物，进入机体内被迅速转化为有活性的西拉普利拉而发挥作用，其防止肾小球进行性损害的主要机制是选择性扩张肾脏出球小动脉，降低肾小球毛细血管内压，从而延缓了DN的发展。本文观察结果表明，西拉普利组和络活喜组间的降压效果无明显差异，但西拉普利组降低尿蛋白的效果明显优于络活喜组。对于已有肾脏损害的老年患者，西拉普利组治疗结束时SCr较治疗前降低，而络活喜组SCr较治疗前增高，证明西拉普利对肾功能具有保护作用，而络活喜可能没有延缓肾功能损害进展的作用。有学者报道ACEI制剂可导致高钾血症[7]，但本组未发现明显血钾升高情况，考虑可能是因为本组老年人用药剂量小，不足以引起血钾升高，但因此药确有潴钾作用，故应定期检测血钾，据病情加用排钾利尿剂。
目前大量临床研究表明[8，9]，ACEI具有降压、抑制心血管重构、改善心功能等作用，Scheen[10]研究认为，减少尿蛋白的排泄及保护肾脏可能是多种机制共同作用的结果。ACEI减少尿蛋白的排泄，可以使肾脏免受因蛋白重吸收引起的肾小管超负荷所致的促炎症反应，因而减少了因尿蛋白排泄所带来的蛋白毒性作用对肾脏的损害[11]。小剂量ACEI能阻止DN患者肾小球基底膜的增厚，提高胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，改善糖代谢，对早期DN有保护其肾功能的作用，从而抑制DN的发展[12]。
络活喜为一种长效钙拮抗剂，一般不影响脂代谢和糖耐受性，不降低重要脏器如心、脑、肾的血流量，临床上广泛应用于老年高血压伴有冠心病、糖尿病、痛风的患者，但本组资料显示，当老年DN患者血清SCr水平异常增高，提示有肾损害时，单纯应用络活喜治疗可能难以达到保护肾功能的目的。而西拉普利可延缓肾损害的进程，对肾脏的保护作用明显优于络活喜。同时本文研究结果显示，络活喜没有明显降低尿蛋白作用，而西拉普利可明显降低尿蛋白。在DN病伴高血压尤其是合并轻度肾功能不全的老年患者中，西拉普利可良好地降低血压，减少尿蛋白的排泄，改善和延缓肾功能下降的速度，并且服用后副作用轻微，提示老年患者对西拉普利的依从性很好。DN是导致老年人终末期肾功能衰竭的原因之一，所以早期发现和早期治疗尤为重要，西拉普利是一种长效、安全有效的降压药物，而且服用剂量小，可作为治疗老年DN尤其是伴有轻度肾功能损害患者的一线用药。
参考文献：
[1]腾香宇，杨永年，谭燕，等. 1059例2型糖尿病人糖尿病肾病患病率及其相关危险因素[J]. 中国糖尿病杂志，2001，9(3)：131134.
[2]Marre M. Diabetic nephropathy: the ACE hypothesis[J]. J Diabetes Complications, 1996,10(3):126128.
[3]刘艳芳，潘长玉，陆菊明，等. 血管紧张素转换酶抑制剂对2型糖尿病患者肾小球高滤过的影响[J]. 中华内分泌代谢杂志，2001，17(6)：358359.
[4]朱禧星. 现代糖尿病学[M]. 上海：复旦大学出版社，2000. 321322.
[5]王永刚，陈宪德，王桂兰. 依那普利对糖尿病者肾血流动力学及尿蛋白的影响[J]. 实用老年医学，1996，10(2)：6364.
[6]Scarsi KK. The use of ACE inhibitors as renoprotective agents in medicaid patients with diabetes [J]. Ann Pharmacother，2000，34:1002 1006.
[7]周颖，鲁云兰. 血管紧张素转换酶抑制剂的临床应用进展[J]. 中国新药杂志，2003，12(11)：895899.
[8]张悦，白纯. 抗高血压药ACEI和CA临床应用比较[J]. 医学理论与实践杂志，2003，16(7)：846847.
[9]Parving HH，Rossing P. Calcium antagonists and the diabetic hypertensive patient[J]. Am J Kidney Dis，1993，21(3)：4752.
[10]Scheen AJ. Clinical study of the month. The CAPPP study：“The Captopril Prevention Project”[J]. Rev Med Liege，1999，54(3)：197199.
[11]Piero R, Eva P, Luciana T, et al. Rimipril prolongs life and is cost effective in chronic proteinuric nephropathies [J]. Kidney International, 2001, 59:286294.
[12]夏红，何戎华，陈家伟. 血管紧张素转换酶抑制剂对早期糖尿病肾病的防治作用[J]. 中华内科杂志，1996，35(8)：533.
(新疆医科大学第五附属医院老年病科， 新疆乌鲁木齐830011), http://www.100md.com(张华 王志峰 张晓阳)
关键词: 老年人； 糖尿病肾病； 西拉普利； 洛活喜
Effect of cilazapril on clinical therapy in elderly patients with diabetic nephropathy
ZHANG Hua， WANG Zhifeng， ZHANG Xiaoyang
(Department of Geriatrics， Fifth Affiliated Hospital，Xinjiang Medical University， Urumqi 830011，China)
Abstract： Objective: To observe the clinical treatment effect of cilazapril in elderly patients with diabetic nephropathy(DN). Methods: Sixtyone cases elderly patients with DN were divided into two groups by random, with 31 cases in cilazapril group and 30 cases in amlodipine group. Cilazapril 2.5~5 mg/d or amlodipine 5~10 mg/d were taken respectively by the patients in the two groups for 6 months. The parameters of systolic blood pressure(SBP), diastolic blood pressure(DBP), serum creatinine(SCr), blood urea nitrogen(BUN), 24 h urinary protein (24hUP) were measured and compared before and after treatment in both groups and between the two groups. Results: (1) Cilazapril and amlodipine could lower effectively blood pressure and there was statistical significance before and after treatment(P<0.05). There was no statistical significance on antihypertensive effect between the two groups(P>0.05). (2)Cilazapril group was supierior to amlodipine group on reducing 24hUP and inhibiting the raise of SCr(P<0.05). Conclusion: Cilazapril has good effect on lowering high blood pressure and reducing 24hUP, so it has remarkably protective effect on kidney of patients with DN.
Key words: elderly; diabetic nephropathy; cilazapril；amlodipine
随着人们生活水平的提高和寿命的延长，世界各国老年糖尿病肾病(DN)的患病率都呈现逐年上升的趋势，在2型糖尿病患者中DN的患病率为9.73%，最终发展为慢性肾功能衰竭，这也是糖尿病患者死亡的主要原因之一[1]。如何进行干预性治疗，延缓其病程的进展，积极开展DN早期防治是医学界所面临的重要课题[2]。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是目前较肯定的能降低DN患者的全身血压和肾小球毛细血管内压、延缓DN进展、对肾脏具有保护作用的药物[3]。我科分别采用ACEI西拉普利和长效钙拮抗剂络活喜对61例老年DN患者进行了治疗，观察患者治疗前后的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、24h尿蛋白定量(24hUP)，并对2种药物的治疗效果进行了比较。
1资料与方法
1.1病例选择本组61例为2003年1月~2005年3月我院门诊和住院确诊的2型糖尿病并发DN的患者，其中男性46例，女性15例，年龄60~82岁，平均(73.8±10.7)岁，病程3~25年，平均(11±5.6)年，SCr 100~300 μmol/L，24hUP≥0.5 g/24 h，其中42例伴有高血压，SBP(162.8±14.1) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),DBP(101.8±4.9) mmHg。DN均符合文献[4]的诊断标准，2组患者年龄、性别、病程等一般资料经检验差异均无统计学意义(P>0.05)，均衡可比。
1.2方法61例患者随机分为2组，西拉普利组31例，每天口服2.5~5 mg的西拉普利(罗氏公司生产，商品名：一平苏)，络活喜组30例，每天口服络活喜(大连辉瑞公司)5～10 mg，2组均用药6个月。所有患者不再服用其它ACEI药物。血糖未控制者采用胰岛素治疗，使患者空腹血糖水平控制在6~7 mmol/L[4]。所有患者均在服药前及服药后的前3周每天测量1次SBP、DBP，并于服药后的第2周和1、3、5、6个月时随访，每次均测量SBP、DBP，并测定SCr、BUN、24hUP，同时观察2组有无不良反应，对2组治疗前后的SBP、DBP、SCr、BUN、24hUP进行了比较。
1.3统计学处理应用SPSS 12.0统计软件包对数据进行统计学处理,所得数据以±s表示，治疗前后组内及组间资料的比较采用t检验，检验水准α=0.05。
2结果
2.12组治疗前后SBP、DBP的比较 2组治疗后SBP、DBP均较治疗前明显下降(P<0.05)；2组组间治疗后SBP和DBP相比差异无统计学意义(t值分别为0.284和-0.25， P>0.05)(表1)。
表12组治疗前后SBP和DBP的比较(mmHg， ±s)(略)
2.22组治疗前后SCr、BUN、24hUP的比较西拉普利组治疗后24hUP较治疗前明显下降(P<0.05)，SCr和BUN水平虽有所下降，但治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)；络活喜组治疗后24hUP下降不明显，治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)，而SCr水平治疗后明显上升(P<0.05)。2组治疗后的SCr水平和24hUP比较差异均有统计学意义(t值分别为-2.028和-5.435， P<0.05)。
表22组治疗前后SCr、BUN、24hUP的比较(±s)(略)
2.3不良反应西拉普利组4例(12.9 %)出现咽痒、干咳，但均能耐受；络活喜组1例(3.33 %)出现轻微踝部水肿；2组均未见其它如头晕、乏力、味觉障碍、皮疹等不良反应。
3讨论
DN早期的病理生理改变存在着高滤过、高滤过压及高灌注，尿白蛋白排泄率增高；病理改变以肾小球基底膜进行性增厚，导致肾小球硬化(结节性肾小球硬化和弥漫性肾小球硬化)为特征。蛋白尿是肾功能恶化的先兆，蛋白尿的减轻与肾功能的好转相关，DN的进展与尿蛋白排泄密切相关。在DN早期和临床肾病期，动脉血压普遍升高，而高血压又加速DN的发展。ACEI可抑制血浆及局部组织中血管紧张素转换酶的活性，减少血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的产生，从而抑制AngⅡ导致的一系列病理生理过程。在降低血压和肾小球内压的同时，主要可减小肾小球滤过膜孔径、改善滤过膜电荷分布、减轻尿蛋白对肾小球及肾小管的损害[5]，显示出对肾脏的保护作用，尚能防止肾小球肥大、减少肾小管间质损伤、延缓肾小动脉硬化，从而延缓肾功能损害进程[6]。
西拉普利是一种新型非巯基ACEI，是一种前体药物，进入机体内被迅速转化为有活性的西拉普利拉而发挥作用，其防止肾小球进行性损害的主要机制是选择性扩张肾脏出球小动脉，降低肾小球毛细血管内压，从而延缓了DN的发展。本文观察结果表明，西拉普利组和络活喜组间的降压效果无明显差异，但西拉普利组降低尿蛋白的效果明显优于络活喜组。对于已有肾脏损害的老年患者，西拉普利组治疗结束时SCr较治疗前降低，而络活喜组SCr较治疗前增高，证明西拉普利对肾功能具有保护作用，而络活喜可能没有延缓肾功能损害进展的作用。有学者报道ACEI制剂可导致高钾血症[7]，但本组未发现明显血钾升高情况，考虑可能是因为本组老年人用药剂量小，不足以引起血钾升高，但因此药确有潴钾作用，故应定期检测血钾，据病情加用排钾利尿剂。
目前大量临床研究表明[8，9]，ACEI具有降压、抑制心血管重构、改善心功能等作用，Scheen[10]研究认为，减少尿蛋白的排泄及保护肾脏可能是多种机制共同作用的结果。ACEI减少尿蛋白的排泄，可以使肾脏免受因蛋白重吸收引起的肾小管超负荷所致的促炎症反应，因而减少了因尿蛋白排泄所带来的蛋白毒性作用对肾脏的损害[11]。小剂量ACEI能阻止DN患者肾小球基底膜的增厚，提高胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，改善糖代谢，对早期DN有保护其肾功能的作用，从而抑制DN的发展[12]。
络活喜为一种长效钙拮抗剂，一般不影响脂代谢和糖耐受性，不降低重要脏器如心、脑、肾的血流量，临床上广泛应用于老年高血压伴有冠心病、糖尿病、痛风的患者，但本组资料显示，当老年DN患者血清SCr水平异常增高，提示有肾损害时，单纯应用络活喜治疗可能难以达到保护肾功能的目的。而西拉普利可延缓肾损害的进程，对肾脏的保护作用明显优于络活喜。同时本文研究结果显示，络活喜没有明显降低尿蛋白作用，而西拉普利可明显降低尿蛋白。在DN病伴高血压尤其是合并轻度肾功能不全的老年患者中，西拉普利可良好地降低血压，减少尿蛋白的排泄，改善和延缓肾功能下降的速度，并且服用后副作用轻微，提示老年患者对西拉普利的依从性很好。DN是导致老年人终末期肾功能衰竭的原因之一，所以早期发现和早期治疗尤为重要，西拉普利是一种长效、安全有效的降压药物，而且服用剂量小，可作为治疗老年DN尤其是伴有轻度肾功能损害患者的一线用药。
参考文献：
[1]腾香宇，杨永年，谭燕，等. 1059例2型糖尿病人糖尿病肾病患病率及其相关危险因素[J]. 中国糖尿病杂志，2001，9(3)：131134.
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[7]周颖，鲁云兰. 血管紧张素转换酶抑制剂的临床应用进展[J]. 中国新药杂志，2003，12(11)：895899.
[8]张悦，白纯. 抗高血压药ACEI和CA临床应用比较[J]. 医学理论与实践杂志，2003，16(7)：846847.
[9]Parving HH，Rossing P. Calcium antagonists and the diabetic hypertensive patient[J]. Am J Kidney Dis，1993，21(3)：4752.
[10]Scheen AJ. Clinical study of the month. The CAPPP study：“The Captopril Prevention Project”[J]. Rev Med Liege，1999，54(3)：197199.
[11]Piero R, Eva P, Luciana T, et al. Rimipril prolongs life and is cost effective in chronic proteinuric nephropathies [J]. Kidney International, 2001, 59:286294.
[12]夏红，何戎华，陈家伟. 血管紧张素转换酶抑制剂对早期糖尿病肾病的防治作用[J]. 中华内科杂志，1996，35(8)：533.
(新疆医科大学第五附属医院老年病科， 新疆乌鲁木齐830011), http://www.100md.com(张华 王志峰 张晓阳)