紫杉醇联合LFP方案治疗进展期胃癌临床研究
【摘要】 目的 观察紫杉醇(PTX)联合顺铂(DDP)、甲酰四氢叶酸钙(LV)和氟尿嘧啶(5-FU)3周疗法治疗进展期胃癌的近期疗效和耐受性。方法 63例进展期胃癌患者随机分两组。治疗组(31例):PTX+LV+5-FU+DDP;并设LFEP方案为对照组(32例)。结果 PTX联合LFP方案有效率为51.6%(16/31);对照组有效率25%(8/32)。两者差异有显著性(P=0.0297)。毒副反应主要表现为白细胞减少、恶心、呕吐和脱发，两组相比较差异无显著性。结论 PTX+LFP方案治疗进展期胃癌安全有效，毒副反应能被很好地耐受，值得临床推广。
关键词 进展期胃癌 紫杉醇 表阿霉素 顺铂 氟尿嘧啶 亚叶酸钙 药物疗法
Efficacy and safety of paclitaxol combined with leucovorin，5-fluorouracil and cisplatin(LFP)regimen in chemotherapy for advanced gastric cancer
Ye Zhengbao，Li Hao，Xia Hongqiang，et al.
Department of Oncology，Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai The Second Medical University，Shanghai200025
【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of3-week-cycle combination with regimen of paclitaxol，leucovorin，5-fluorouracil and cisplatin in chemotherapy for advanced gastric cancer.Methods 63adˉvanced gastric cancer patients were randomly divided into2groups.The trial group，31patients received paclitaxel135mg/m 2 as a3-hour infusion in the first day and leucovorin l50mg/m 2 from the first day to the fifth day，5-fluoˉrouracil350mg/m 2 from the first day to the fifth day，cisplatin20mg/m 2 from the first day to the fifth day given intraˉvenously.The control group:32patients，the protocol applied was the same as the trial group except paclitaxol being reˉplaced by epirubicin.Results The objective response rate of the trial group and the control group was51.6%(16/31，3.2%complete and48.4%partial responses)and25%(8/32)individually，and there was significant difference between2groups(P=0.0297).The most common adverse events occurred in2groups were bone marrow suppresˉsion，nausea/vomiting and alopecia.Conclusion The regimen of paclitaxol combination with LFP is safe and efficient to treat the advanced gastric cancer with tolerable toxicity.
Key words advanced gastric cancer paclitaxol epirubicin cisplatin 5-fluorouracil leucovorin pharmaˉcootherapy
联合化疗是治疗进展期胃癌的主要方法。我科自2002年4月～2004年4月，采用紫杉醇(PTX，澳大利亚科鼎有限公司)联合顺铂加亚叶酸钙和氟尿嘧啶(LFP)3周疗法为治疗组，以LFEP方案作为对照组，研究紫杉醇联合方案的有效性和毒性反应，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象 入选患者均有明确的细胞学或病理学诊断结果，且均存在可测量病灶，临床分期Ⅲb～Ⅳ期，KPS评分均≥60分，血常规、肝肾功能、心电图正常，预计生存期12周以上。63例进展期胃癌患者，随机分为两组，治疗组(PTX+LFP方案)和对照组(LFEP方案)。治疗组31例，男18例，女13例，年龄17～74岁，中位年龄50岁。对照组32例，男22例，女10例，年龄40～78岁，中位年龄57岁。两组病理类型见表1。
1.2 治疗方法 治疗组采用科鼎制药公司生产的紫杉醇注射液(PTX)135mg/m 2 ，静脉点滴3h，第1天，化疗前给予正规预处理(参见紫杉醇注射液药物说明)，亚叶酸钙(LV)150mg/m 2 ，静脉滴注2h，第1～5天，氟尿嘧啶(5-FU)350mg/m 2 ，静脉滴注6h，第1～5天;顺铂(DDP)20mg/m 2 ，静脉滴注，第1～5天;本方案每28d重复，完成2个周期化疗后评价近期疗效。对照组中除了用表阿霉素(EPI)60mg/m 2 ，静脉推注，第1天，替代紫杉醇外，其余药物及用法均与治疗组联合方案相同。化疗前常规应用枢丹及胃复安止吐治疗。
表1 两组病例病理类型分布情况 (略)
1.3 评价标准 所有病例治疗前后均做全身体检、血常规、肝肾功能、心电图、胸部X线片及腹部B超检查，治疗前及2周期后行CT扫描检查、原发灶行胃镜检查评价疗效。客观疗效评价标准按WHO疗效评价标准分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)。毒副反应 按WHO抗癌药物毒性反应分度标准进行评定。
2 结果
2.1 近期疗效 两组治疗近期疗效见表2。治疗组有效率为51.6%，对照组为25%，两组比较差异有显著性(P=0.0297)。
表2 两组近期疗效比较(略)
2.2 毒副反应 紫杉醇制剂中含有的聚氧乙基代蓖麻油具有心脏毒性和高敏性，故使用前应给予正规预处理。本研究中治疗组无一例出现过敏反应。两组治疗后毒副反应见表3。主要毒副反应为骨髓抑制，当白细胞低于3.0×10 9 /L时，给予粒细胞集落刺激因子皮下注射，连用3～5d。两组患者无一例因白细胞下降而影响治疗。失眠发生率为19.4%，估计与预处理时使用地塞米松有关;无一例患者因毒副反应而中断治疗，两组均无治疗相关性死亡。
表3 两组毒副反应比较(略)
注:两组(Ⅰ～Ⅳ度)相比， ˇ P<0.01;其余差异均无显著性
3 讨论
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，临床上大多数胃癌就诊时已属晚期，往往失去手术治疗机会或手术治疗效果欠佳。胃癌属化疗相对敏感性肿瘤，联合化疗可使其生存期延长至10～12个月。主要化疗药物5-FU单药的有效率约20%。LV是5-FU的生化调节剂，在肿瘤细胞内可使5-FU的活性代谢产物氟尿嘧啶脱氧核苷酸与核苷酸合成酶结合力增强，加强对肿瘤细胞内胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成的阻断作用，从而提高5-FU的疗效，文献报道平均有效率为25%。铂类药物是近年来用于治疗胃肠道肿瘤的主要药物之一，小剂量顺铂(≤20mg/m 2 )与5-FU合用，起到生化调节作用，可增强5-FU抗肿瘤效果 [1] 。Lopez应用DLF(DDP、LV、5-FU)方案治疗晚期胃癌，有效率可达59% [2] 。
近年来紫杉醇作为一种新型抗癌药在消化道肿瘤治疗上受到广泛重视。紫杉醇(PTX)是从红豆杉树皮、树干或针叶中提取出的天然产品，是一种新型抗微管药物，能促进微管蛋白的聚合、抑制其解聚，导致微管束排列异常，使纺锤体失去正常功能而致细胞死亡，使细胞周期移行阻滞在G 2 晚期和M期，其作用呈时间及浓度依赖性。紫杉醇联合铂类被认为是晚期非小细胞肺癌的一线化疗和卵巢癌的标准化疗，对晚期及转移性乳腺癌也有良好疗效，临床试验表明紫杉醇治疗胃癌单药有效率约20% [3] ，与5-FU或DDP两药联用有效率大于40%，与5-FU和DDP三药联用有效率>50% [4] ，Kornek等 [5] 报道了紫杉醇联合DDP治疗晚期胃癌的Ⅱ期临床研究，缓解率(RR)为44%(20/45)，其中CR11%(5/45)，PR33%(15/45)，中位生存期>11.2个月，Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率11%，周围神经病变发生率1.3%。与本研究取得的结果类似。
在研究中，我们观察到两组的毒副反应均能通过有效地预处理及常规的预防给药得到控制。紫杉醇联合LFP方案的主要毒副反应为骨髓抑制，主要表现为白细胞下降，其中Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降占19.4%，经皮下注射粒细胞集落刺激因子后可恢复正常，未影响正常治疗的进行;经预防给予止吐药物枢丹、胃复安等治疗，恶心、呕吐主要表现以I度为主;脱发发生率87.1%(Ⅰ～Ⅱ度)，其他毒副反应少见。因此，笔者认为PTX+LFP方案具有高效、低毒、耐受性好的特点，治疗进展期胃癌近期疗效显著，值得临床推广。
参考文献
1 Kubota T.Theorectical basis for low-dose DDP/5-Fu therapy.Jpn J Cancer Chemother，1999，26(11):1536-1541.
2 Lopez R.Weekly double biochemical modulationof cisplatin，Leucovˉorin and5-fluorouracil in advanced gastric cancer.proc ASCO，1997，16:A1053.
3 Bang YJ，Kang WK，Kang YK，et al.Docetaxel75mg/m(2)is active and well tolerated in patients with metastatic or recurrent gastric cancer:a phase II trial.Jpn J Clin Oncol，2002，32(7):248-254.
4 Kollmannsberger C，Quietzsch D，Haag C，et al.A phase II study of paclitaxel，weekly，24-hour continous infusion5-fluorouracil，folinic acid and cisplatin in patients with advanced gastric cancer.Br J Canˉcer，2000，83(4):458-462.
5 Kornek GV，Raderer M，Schull B，et al.Effective combination chemotherapy with paclitaxel andcisplatin with or without human granuˉlocyte clony-stimulating factor and/or erythropoietin in patients with advanced gastric cancer.Br J CANCER，2002，86(12):1858-1863.
(收稿日期:2004-10-19)
(编辑小 南)
作者单位:200025上海第二医科大学附属瑞金医院肿瘤放化疗科, 百拇医药(叶正宝 黎皓 夏红强 奚文崎 耿梅 蒋劲松 楼谷音)
关键词 进展期胃癌 紫杉醇 表阿霉素 顺铂 氟尿嘧啶 亚叶酸钙 药物疗法
Efficacy and safety of paclitaxol combined with leucovorin，5-fluorouracil and cisplatin(LFP)regimen in chemotherapy for advanced gastric cancer
Ye Zhengbao，Li Hao，Xia Hongqiang，et al.
Department of Oncology，Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai The Second Medical University，Shanghai200025
【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of3-week-cycle combination with regimen of paclitaxol，leucovorin，5-fluorouracil and cisplatin in chemotherapy for advanced gastric cancer.Methods 63adˉvanced gastric cancer patients were randomly divided into2groups.The trial group，31patients received paclitaxel135mg/m 2 as a3-hour infusion in the first day and leucovorin l50mg/m 2 from the first day to the fifth day，5-fluoˉrouracil350mg/m 2 from the first day to the fifth day，cisplatin20mg/m 2 from the first day to the fifth day given intraˉvenously.The control group:32patients，the protocol applied was the same as the trial group except paclitaxol being reˉplaced by epirubicin.Results The objective response rate of the trial group and the control group was51.6%(16/31，3.2%complete and48.4%partial responses)and25%(8/32)individually，and there was significant difference between2groups(P=0.0297).The most common adverse events occurred in2groups were bone marrow suppresˉsion，nausea/vomiting and alopecia.Conclusion The regimen of paclitaxol combination with LFP is safe and efficient to treat the advanced gastric cancer with tolerable toxicity.
Key words advanced gastric cancer paclitaxol epirubicin cisplatin 5-fluorouracil leucovorin pharmaˉcootherapy
联合化疗是治疗进展期胃癌的主要方法。我科自2002年4月～2004年4月，采用紫杉醇(PTX，澳大利亚科鼎有限公司)联合顺铂加亚叶酸钙和氟尿嘧啶(LFP)3周疗法为治疗组，以LFEP方案作为对照组，研究紫杉醇联合方案的有效性和毒性反应，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象 入选患者均有明确的细胞学或病理学诊断结果，且均存在可测量病灶，临床分期Ⅲb～Ⅳ期，KPS评分均≥60分，血常规、肝肾功能、心电图正常，预计生存期12周以上。63例进展期胃癌患者，随机分为两组，治疗组(PTX+LFP方案)和对照组(LFEP方案)。治疗组31例，男18例，女13例，年龄17～74岁，中位年龄50岁。对照组32例，男22例，女10例，年龄40～78岁，中位年龄57岁。两组病理类型见表1。
1.2 治疗方法 治疗组采用科鼎制药公司生产的紫杉醇注射液(PTX)135mg/m 2 ，静脉点滴3h，第1天，化疗前给予正规预处理(参见紫杉醇注射液药物说明)，亚叶酸钙(LV)150mg/m 2 ，静脉滴注2h，第1～5天，氟尿嘧啶(5-FU)350mg/m 2 ，静脉滴注6h，第1～5天;顺铂(DDP)20mg/m 2 ，静脉滴注，第1～5天;本方案每28d重复，完成2个周期化疗后评价近期疗效。对照组中除了用表阿霉素(EPI)60mg/m 2 ，静脉推注，第1天，替代紫杉醇外，其余药物及用法均与治疗组联合方案相同。化疗前常规应用枢丹及胃复安止吐治疗。
表1 两组病例病理类型分布情况 (略)
1.3 评价标准 所有病例治疗前后均做全身体检、血常规、肝肾功能、心电图、胸部X线片及腹部B超检查，治疗前及2周期后行CT扫描检查、原发灶行胃镜检查评价疗效。客观疗效评价标准按WHO疗效评价标准分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)。毒副反应 按WHO抗癌药物毒性反应分度标准进行评定。
2 结果
2.1 近期疗效 两组治疗近期疗效见表2。治疗组有效率为51.6%，对照组为25%，两组比较差异有显著性(P=0.0297)。
表2 两组近期疗效比较(略)
2.2 毒副反应 紫杉醇制剂中含有的聚氧乙基代蓖麻油具有心脏毒性和高敏性，故使用前应给予正规预处理。本研究中治疗组无一例出现过敏反应。两组治疗后毒副反应见表3。主要毒副反应为骨髓抑制，当白细胞低于3.0×10 9 /L时，给予粒细胞集落刺激因子皮下注射，连用3～5d。两组患者无一例因白细胞下降而影响治疗。失眠发生率为19.4%，估计与预处理时使用地塞米松有关;无一例患者因毒副反应而中断治疗，两组均无治疗相关性死亡。
表3 两组毒副反应比较(略)
注:两组(Ⅰ～Ⅳ度)相比， ˇ P<0.01;其余差异均无显著性
3 讨论
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，临床上大多数胃癌就诊时已属晚期，往往失去手术治疗机会或手术治疗效果欠佳。胃癌属化疗相对敏感性肿瘤，联合化疗可使其生存期延长至10～12个月。主要化疗药物5-FU单药的有效率约20%。LV是5-FU的生化调节剂，在肿瘤细胞内可使5-FU的活性代谢产物氟尿嘧啶脱氧核苷酸与核苷酸合成酶结合力增强，加强对肿瘤细胞内胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成的阻断作用，从而提高5-FU的疗效，文献报道平均有效率为25%。铂类药物是近年来用于治疗胃肠道肿瘤的主要药物之一，小剂量顺铂(≤20mg/m 2 )与5-FU合用，起到生化调节作用，可增强5-FU抗肿瘤效果 [1] 。Lopez应用DLF(DDP、LV、5-FU)方案治疗晚期胃癌，有效率可达59% [2] 。
近年来紫杉醇作为一种新型抗癌药在消化道肿瘤治疗上受到广泛重视。紫杉醇(PTX)是从红豆杉树皮、树干或针叶中提取出的天然产品，是一种新型抗微管药物，能促进微管蛋白的聚合、抑制其解聚，导致微管束排列异常，使纺锤体失去正常功能而致细胞死亡，使细胞周期移行阻滞在G 2 晚期和M期，其作用呈时间及浓度依赖性。紫杉醇联合铂类被认为是晚期非小细胞肺癌的一线化疗和卵巢癌的标准化疗，对晚期及转移性乳腺癌也有良好疗效，临床试验表明紫杉醇治疗胃癌单药有效率约20% [3] ，与5-FU或DDP两药联用有效率大于40%，与5-FU和DDP三药联用有效率>50% [4] ，Kornek等 [5] 报道了紫杉醇联合DDP治疗晚期胃癌的Ⅱ期临床研究，缓解率(RR)为44%(20/45)，其中CR11%(5/45)，PR33%(15/45)，中位生存期>11.2个月，Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率11%，周围神经病变发生率1.3%。与本研究取得的结果类似。
在研究中，我们观察到两组的毒副反应均能通过有效地预处理及常规的预防给药得到控制。紫杉醇联合LFP方案的主要毒副反应为骨髓抑制，主要表现为白细胞下降，其中Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降占19.4%，经皮下注射粒细胞集落刺激因子后可恢复正常，未影响正常治疗的进行;经预防给予止吐药物枢丹、胃复安等治疗，恶心、呕吐主要表现以I度为主;脱发发生率87.1%(Ⅰ～Ⅱ度)，其他毒副反应少见。因此，笔者认为PTX+LFP方案具有高效、低毒、耐受性好的特点，治疗进展期胃癌近期疗效显著，值得临床推广。
参考文献
1 Kubota T.Theorectical basis for low-dose DDP/5-Fu therapy.Jpn J Cancer Chemother，1999，26(11):1536-1541.
2 Lopez R.Weekly double biochemical modulationof cisplatin，Leucovˉorin and5-fluorouracil in advanced gastric cancer.proc ASCO，1997，16:A1053.
3 Bang YJ，Kang WK，Kang YK，et al.Docetaxel75mg/m(2)is active and well tolerated in patients with metastatic or recurrent gastric cancer:a phase II trial.Jpn J Clin Oncol，2002，32(7):248-254.
4 Kollmannsberger C，Quietzsch D，Haag C，et al.A phase II study of paclitaxel，weekly，24-hour continous infusion5-fluorouracil，folinic acid and cisplatin in patients with advanced gastric cancer.Br J Canˉcer，2000，83(4):458-462.
5 Kornek GV，Raderer M，Schull B，et al.Effective combination chemotherapy with paclitaxel andcisplatin with or without human granuˉlocyte clony-stimulating factor and/or erythropoietin in patients with advanced gastric cancer.Br J CANCER，2002，86(12):1858-1863.
(收稿日期:2004-10-19)
(编辑小 南)
作者单位:200025上海第二医科大学附属瑞金医院肿瘤放化疗科, 百拇医药(叶正宝 黎皓 夏红强 奚文崎 耿梅 蒋劲松 楼谷音)