军队药物研发机构申请国家新药注册临床前资料常见问题及注意事项
药学学报 作者:刘艳娥 等
军队科研、医疗机构研制的民用新药应当经总后勤部卫生部审核同意,由国务院药品监督管理部门批准。总后勤部卫生部药品审评办公室负责申报资料的形式审查等工作。自2005年5月1日起,国家施行《药品注册管理办法》 (以下简称《办法》),《办法》与原《新药审批办法》比较有很大变化,适应了《行政许可法》的规定,规范了药品注册受理方式,确立了新的药品注册审批模式。由于军队自身特点及国家对药品注册属地管理的原则,我们在工作中接触的多是向国家申报进行临床试验的新药,下面将施行《药品注册管理办法(试行)》以来在资料审查中发现的常见问题及应当引起注意的事项,进行了归纳总结,同时还就《办法》中的部分修订内容与大家共同交流。
1 关于新的药品注册审批模式
新修订的《药品注册管理办法》确立了新的药品注册审批模式:省、自治区、直辖市(食品)药品监督管理部门(以下简称省局)对申报资料进行形式审查,确认符合完整性后即予受理,受理后省局开展现场核查,审查其真实性和规范性,同时向药品检验所发出注册检验通知,省局审查完成后将审查结论和全部申报资料上报国家食品药品监督管理局(以下简称国家局),国家局组织进行技术审评,最后做出是否批准的决定。
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2 关于《药品注册申请表》
2.1 应注意下载并使用最新版本的申请表填报软件 《药品注册申请表》必须使用国家局制式的申请表填报软件填写、修改和打印。国家局在网站(www.sfda.gov.cn)发布各种申请表的填报软件供下载使用。申请人要注意下载使用最新版本的申请表填报软件,申报时应当将打印表格以及该软件生成的电子表格一并提交,并且具有同等的效力。
2.2 关于申请人的填写 申请新药注册时,必须填写申请表中的项目[29.机构2(新药证书申请人)],不能空白。即使此机构与项目[28.机构1(国内药品生产企业)]相同,也应再填写一次(因为申请目的不同)。如某品种由军队研究机构研制,临床前即转让给地方企业,转让合同中已达成协议企业也将取得新药证书,则在药品注册申请表中“机构1”“机构2”均应填写该地方企业,以保证将来该企业既取得药品批准文号又获得新药证书。机构3、4、5只能填写其他仅申请新药证书的机构,仍有其他申请新药证书机构的,可另外附页,但也应使用申请表填报软件填写和打印。
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2.3 关于申请人手写部分的问题 注册负责人应签字。各申请人机构的名称、公章、法定代表人签字并注明日期。军队申报单位尤其要注意名称与公章应一致,名称中应包括“中国人民解放军”。
3 关于电子版文件
为充分利用申报的数据资源、提高工作效率、减少差错,国家局要求提供部分申报资料的电子数据。在药品注册过程中,有相当一部分申请人在提交药品注册申请时不能够一次性提供电子版文件,造成反复传递,增加工作量。国家局要求提供的电子版文件包括两部分内容:(1)药品注册申请表的电子版文件,注意其文件扩展名为MRT。(2)根据不同申请项目,提交相应的申报资料的电子版文件。中药、天然药物提交项目1、3~7、19和29电子文件;化学药品提交项目1、3~7、15和28电子文件;治疗用生物制品提交项目1、3~7、16、29、35和36电子文件;预防用生物制品提交项目1、2、7、13、15和17电子文件;补充申请提交新的药品标准、说明书及包装、标签样稿电子文件。
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4 关于申报资料
4.1 药品注册分类要正确 自《药品注册管理办法(试行)》以来,新药的定义由原“我国未生产的药品”改变为“未曾在中国境内上市销售的药品”,并重新调整了药品注册分类。所以对申报品种的注册分类一定要准确,从而按相应类别的要求“对号入座”,见例1~3。
例1:新药定义的改变使得我国已有进口而未国产化的品种不再属于“新药”的范畴。例如某品种,国内已有其进口制剂,而无原料销售,这就出现同时申请注册属于新药的原料药(注册分类3)和属于已有国家药品标准的制剂(注册分类6),其原料药的注册申请应当符合申报生产的要求。
例2:某贴剂,其原料及片剂国内已有销售,现改变给药途径。“文献检索表明,该外用经皮给药贴剂除美国进入临床实验阶段外,至今尚未有产品问世。”在甄别分类时,申报单位没有很好的理解“上市销售”的概念,将本该是化学药品2类(改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂)错归为化学药品3.3类(改变给药途径并已在国外上市销售的制剂)。如此一来,申报资料中药毒理部分的研究资料2个类别是有较大的区别,不得不退回申请,补充一定实验后才能再申报。
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例3:某口腔崩解片,该申报单位关于其原料及片剂的申请已获得国家批准正在进行临床试验,便将注册分类定为化学药品《类(改变国内已上市销售药品的剂型,但不改变给药途径的制剂),经查该口腔崩解片已在欧洲、美国上市,应属于化学药品3.1类(已在国外上市销售的制剂)。经过重新甄别,补充有关文献资料后,才予以受理。
4.2 药品名称应规范及中药名称注意避免名称重复 化学药品的名称应按照国家药典会确定的药品通用名称填写,可以查阅《中国药品通用名称》及其增补本。没有确定通用名的,应符合药品通用名称的命名原则,以免在日后审评中为此耽搁时间。
申报复方制剂或中药制剂自拟药品名称的,应当预先进行药品名称检索工作。建议分为两步:(1)先进入国家局网站主页中的“基础数据库查询”,输入关键字,查询自拟名称与已在国内上市的药品有无相同;(2)在国家局药品审评中心的网站(www.cde.org.cn),进入其首页“在线服务”之“受理目录浏览”,在“药品名称”栏中输入关键字查找,确定自拟名称与药审中心正在审评的品种有无重名。
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需要说明的是由于审评过程中时间差的原因,有可能会有重名而未查到。此外,还应注意对“重名”、“同名异方”的理解,如中药品种“某某颗粒”,因“有同名异方现象,请更改品名”而被国家退回。经用上述方法查询,得知国家局网站基础数据库中查到有品种名为“某某合剂”,虽同名为“某某”但处方不同。所以为确保品种能够顺利受理,建议申请人采用与已知药名相差较大的名称。
4.3 关于商品名的使用 国家规定仅限于符合新药要求的化学药品和生物制品可以申请使用商品名。也就是说中药不允许使用商品名。
新药拟使用商品名,应当在申请新药注册时一并提出。设立监测期的新药,在监测期内,申请人可以按照补充申请的要求申请增加商品名;监测期已过的药品不再批准增加商品名。不设立监测期的新药,自批准首家注册后,2年内申请人可以按照补充申请的要求申请增加商品名;超过2年不再批准增加商品名。新药保护期、过渡期已过的药品,不再批准增加商品名。若新药拟使用商品名,在申报资料中需要提供商标查询单或商标注册证,商标注册受理通知书不能作为申请商品名的依据。
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4.4 关于证明性文件
4.4.1 关于专利情况的说明 申报资料中应提供申请的药物或者使用的处方、工艺情况及其权属状态的说明,有个别申报单位在这个问题上的说明不够详尽或严谨,事实上这些情况应当是经过检索后确定,发现本品已在中国获得保护的有关专利信息均应说明。本项申请实施了其他专利权人专利,应当说明是否得到实施许可。已知有国外专利,要说明其属于药物专利、工艺专利或者适应症专利等情况。此外,申请人还须提交对他人已有专利不构成侵权的声明。声明内容包括两方面,说明申请的药物、处方、工艺等,对他人的专利不构成侵权,申请人对可能的侵权后果负责。需要盖所有申请人的公章。
4.4.2 关于原料药合法来源问题 随着药剂学的发展,研究单位开发已有品种的新剂型是新药研究的方向之一。原料药的来源是否合法、能否持续供应直接关系到该新剂型的疗效是否稳定及发展前景如何。《办法》明确规定:单独申请注册药物制剂,必须提供原料药的合法来源证明文件,一式两份,分别放入资料项目2的资料(证明性文件)和资料项目13号的资料(原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书)中。使用国产原料药的申请人,应当提供该原料药的药品批准证明文件、检验报告书、药品标准、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、与该原料药生产企业签订的供货协议、销售发票等的复印件。使用进口原料药,应当提供与该原料药生产企业或国内合法销售代理商签订的供货协议、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》、口岸药品检验所检验报告书、药品标准复印件等。药品注册过程中,研制制剂所用的进口原料药未取得《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》,必须经国家局批准。
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使用正在申请注册的原料药申报药物制剂注册的,也应当按照上述要求提交该制剂所用原料药的合法来源证明文件,所用原料药批准注册,该制剂方能批准注册。在注册过程中,不得更换原料药来源;确需更换的,申请人应当先撤回原注册申请,更换原料药后,按原程序申报。所以研究单位一定要在研究之初就考虑到要有合法的长期供应的原料药,并注意索取有关证明性文件。
4.5 合成路线和生产工艺处方筛选没有进行优选研究 化学药品合成中有的不能注明中间体的质控方法和防污染措施三废处理;处方未能进行筛选试验。
4.6 申报资料中原料药结构确证需提供盖有试验单位红章的图谱或在资料封面加盖有试验单位红章的资料,并应提供与测试单位的委托合同。
4.7 对质量标准起草说明不够重视 多数研制单位对质量研究工作比较重视,但质量标准起草说明太简单,不能充分说明制订质量标准的依据。应对质量标准中的每个项目、每个方法、每个限度或判断标准均做出说明。说明时应列出有关的研究与实测数据,参考的药典标准与有关文献,供药效、药理和临床研究用药的检验数据,稳定性试验中加速和长期稳定性的测试数据,并应考虑分析和生产中的变动因素,以考核标准中所订各项检测方法与限度的可行性。
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4.8 药物稳定性试验结果书写不规范 只写符合规定或不符合规定;有的用“+”、“-”来表示。应当把每次检验结果列出具体数据,以便比较。
4.9 药理毒理试验资料不甚合理 中药药效学试验对照样品选择,功能不一致,缺乏可比性。长期毒性试验剂量确定,有的低于药效学试验剂量。原则上低剂量组应略高于主要药效研究的有效剂量,此剂量下,动物应不出现毒性反应,高剂量组力求部分动物出现明显毒性反应。有的试验周期过短等等。均可能造成研究工作的返工。
4.10 不重视临床试验计划的制订 研制单位只希望注册申请得到批准后,再请临床试验单位制订。但这是不符合申报资料要求的。如果研制单位本身制订有困难,建议可请有关临床专家协助制订。
4.11 申报资料中所有试验结果图片,如病理图、薄层图等应附彩色照片。
5 原始记录比较乱缺乏规范性和严肃性
特别是生产记录和检验记录不完整。有的为了应付药监部门现场核查,重新进行整理。应当是在做实验时就要重视实事求是地写好原始记录。, http://www.100md.com
军队科研、医疗机构研制的民用新药应当经总后勤部卫生部审核同意,由国务院药品监督管理部门批准。总后勤部卫生部药品审评办公室负责申报资料的形式审查等工作。自2005年5月1日起,国家施行《药品注册管理办法》 (以下简称《办法》),《办法》与原《新药审批办法》比较有很大变化,适应了《行政许可法》的规定,规范了药品注册受理方式,确立了新的药品注册审批模式。由于军队自身特点及国家对药品注册属地管理的原则,我们在工作中接触的多是向国家申报进行临床试验的新药,下面将施行《药品注册管理办法(试行)》以来在资料审查中发现的常见问题及应当引起注意的事项,进行了归纳总结,同时还就《办法》中的部分修订内容与大家共同交流。
1 关于新的药品注册审批模式
新修订的《药品注册管理办法》确立了新的药品注册审批模式:省、自治区、直辖市(食品)药品监督管理部门(以下简称省局)对申报资料进行形式审查,确认符合完整性后即予受理,受理后省局开展现场核查,审查其真实性和规范性,同时向药品检验所发出注册检验通知,省局审查完成后将审查结论和全部申报资料上报国家食品药品监督管理局(以下简称国家局),国家局组织进行技术审评,最后做出是否批准的决定。
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2 关于《药品注册申请表》
2.1 应注意下载并使用最新版本的申请表填报软件 《药品注册申请表》必须使用国家局制式的申请表填报软件填写、修改和打印。国家局在网站(www.sfda.gov.cn)发布各种申请表的填报软件供下载使用。申请人要注意下载使用最新版本的申请表填报软件,申报时应当将打印表格以及该软件生成的电子表格一并提交,并且具有同等的效力。
2.2 关于申请人的填写 申请新药注册时,必须填写申请表中的项目[29.机构2(新药证书申请人)],不能空白。即使此机构与项目[28.机构1(国内药品生产企业)]相同,也应再填写一次(因为申请目的不同)。如某品种由军队研究机构研制,临床前即转让给地方企业,转让合同中已达成协议企业也将取得新药证书,则在药品注册申请表中“机构1”“机构2”均应填写该地方企业,以保证将来该企业既取得药品批准文号又获得新药证书。机构3、4、5只能填写其他仅申请新药证书的机构,仍有其他申请新药证书机构的,可另外附页,但也应使用申请表填报软件填写和打印。
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2.3 关于申请人手写部分的问题 注册负责人应签字。各申请人机构的名称、公章、法定代表人签字并注明日期。军队申报单位尤其要注意名称与公章应一致,名称中应包括“中国人民解放军”。
3 关于电子版文件
为充分利用申报的数据资源、提高工作效率、减少差错,国家局要求提供部分申报资料的电子数据。在药品注册过程中,有相当一部分申请人在提交药品注册申请时不能够一次性提供电子版文件,造成反复传递,增加工作量。国家局要求提供的电子版文件包括两部分内容:(1)药品注册申请表的电子版文件,注意其文件扩展名为MRT。(2)根据不同申请项目,提交相应的申报资料的电子版文件。中药、天然药物提交项目1、3~7、19和29电子文件;化学药品提交项目1、3~7、15和28电子文件;治疗用生物制品提交项目1、3~7、16、29、35和36电子文件;预防用生物制品提交项目1、2、7、13、15和17电子文件;补充申请提交新的药品标准、说明书及包装、标签样稿电子文件。
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4 关于申报资料
4.1 药品注册分类要正确 自《药品注册管理办法(试行)》以来,新药的定义由原“我国未生产的药品”改变为“未曾在中国境内上市销售的药品”,并重新调整了药品注册分类。所以对申报品种的注册分类一定要准确,从而按相应类别的要求“对号入座”,见例1~3。
例1:新药定义的改变使得我国已有进口而未国产化的品种不再属于“新药”的范畴。例如某品种,国内已有其进口制剂,而无原料销售,这就出现同时申请注册属于新药的原料药(注册分类3)和属于已有国家药品标准的制剂(注册分类6),其原料药的注册申请应当符合申报生产的要求。
例2:某贴剂,其原料及片剂国内已有销售,现改变给药途径。“文献检索表明,该外用经皮给药贴剂除美国进入临床实验阶段外,至今尚未有产品问世。”在甄别分类时,申报单位没有很好的理解“上市销售”的概念,将本该是化学药品2类(改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂)错归为化学药品3.3类(改变给药途径并已在国外上市销售的制剂)。如此一来,申报资料中药毒理部分的研究资料2个类别是有较大的区别,不得不退回申请,补充一定实验后才能再申报。
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例3:某口腔崩解片,该申报单位关于其原料及片剂的申请已获得国家批准正在进行临床试验,便将注册分类定为化学药品《类(改变国内已上市销售药品的剂型,但不改变给药途径的制剂),经查该口腔崩解片已在欧洲、美国上市,应属于化学药品3.1类(已在国外上市销售的制剂)。经过重新甄别,补充有关文献资料后,才予以受理。
4.2 药品名称应规范及中药名称注意避免名称重复 化学药品的名称应按照国家药典会确定的药品通用名称填写,可以查阅《中国药品通用名称》及其增补本。没有确定通用名的,应符合药品通用名称的命名原则,以免在日后审评中为此耽搁时间。
申报复方制剂或中药制剂自拟药品名称的,应当预先进行药品名称检索工作。建议分为两步:(1)先进入国家局网站主页中的“基础数据库查询”,输入关键字,查询自拟名称与已在国内上市的药品有无相同;(2)在国家局药品审评中心的网站(www.cde.org.cn),进入其首页“在线服务”之“受理目录浏览”,在“药品名称”栏中输入关键字查找,确定自拟名称与药审中心正在审评的品种有无重名。
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需要说明的是由于审评过程中时间差的原因,有可能会有重名而未查到。此外,还应注意对“重名”、“同名异方”的理解,如中药品种“某某颗粒”,因“有同名异方现象,请更改品名”而被国家退回。经用上述方法查询,得知国家局网站基础数据库中查到有品种名为“某某合剂”,虽同名为“某某”但处方不同。所以为确保品种能够顺利受理,建议申请人采用与已知药名相差较大的名称。
4.3 关于商品名的使用 国家规定仅限于符合新药要求的化学药品和生物制品可以申请使用商品名。也就是说中药不允许使用商品名。
新药拟使用商品名,应当在申请新药注册时一并提出。设立监测期的新药,在监测期内,申请人可以按照补充申请的要求申请增加商品名;监测期已过的药品不再批准增加商品名。不设立监测期的新药,自批准首家注册后,2年内申请人可以按照补充申请的要求申请增加商品名;超过2年不再批准增加商品名。新药保护期、过渡期已过的药品,不再批准增加商品名。若新药拟使用商品名,在申报资料中需要提供商标查询单或商标注册证,商标注册受理通知书不能作为申请商品名的依据。
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4.4 关于证明性文件
4.4.1 关于专利情况的说明 申报资料中应提供申请的药物或者使用的处方、工艺情况及其权属状态的说明,有个别申报单位在这个问题上的说明不够详尽或严谨,事实上这些情况应当是经过检索后确定,发现本品已在中国获得保护的有关专利信息均应说明。本项申请实施了其他专利权人专利,应当说明是否得到实施许可。已知有国外专利,要说明其属于药物专利、工艺专利或者适应症专利等情况。此外,申请人还须提交对他人已有专利不构成侵权的声明。声明内容包括两方面,说明申请的药物、处方、工艺等,对他人的专利不构成侵权,申请人对可能的侵权后果负责。需要盖所有申请人的公章。
4.4.2 关于原料药合法来源问题 随着药剂学的发展,研究单位开发已有品种的新剂型是新药研究的方向之一。原料药的来源是否合法、能否持续供应直接关系到该新剂型的疗效是否稳定及发展前景如何。《办法》明确规定:单独申请注册药物制剂,必须提供原料药的合法来源证明文件,一式两份,分别放入资料项目2的资料(证明性文件)和资料项目13号的资料(原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书)中。使用国产原料药的申请人,应当提供该原料药的药品批准证明文件、检验报告书、药品标准、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、与该原料药生产企业签订的供货协议、销售发票等的复印件。使用进口原料药,应当提供与该原料药生产企业或国内合法销售代理商签订的供货协议、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》、口岸药品检验所检验报告书、药品标准复印件等。药品注册过程中,研制制剂所用的进口原料药未取得《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》,必须经国家局批准。
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使用正在申请注册的原料药申报药物制剂注册的,也应当按照上述要求提交该制剂所用原料药的合法来源证明文件,所用原料药批准注册,该制剂方能批准注册。在注册过程中,不得更换原料药来源;确需更换的,申请人应当先撤回原注册申请,更换原料药后,按原程序申报。所以研究单位一定要在研究之初就考虑到要有合法的长期供应的原料药,并注意索取有关证明性文件。
4.5 合成路线和生产工艺处方筛选没有进行优选研究 化学药品合成中有的不能注明中间体的质控方法和防污染措施三废处理;处方未能进行筛选试验。
4.6 申报资料中原料药结构确证需提供盖有试验单位红章的图谱或在资料封面加盖有试验单位红章的资料,并应提供与测试单位的委托合同。
4.7 对质量标准起草说明不够重视 多数研制单位对质量研究工作比较重视,但质量标准起草说明太简单,不能充分说明制订质量标准的依据。应对质量标准中的每个项目、每个方法、每个限度或判断标准均做出说明。说明时应列出有关的研究与实测数据,参考的药典标准与有关文献,供药效、药理和临床研究用药的检验数据,稳定性试验中加速和长期稳定性的测试数据,并应考虑分析和生产中的变动因素,以考核标准中所订各项检测方法与限度的可行性。
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4.8 药物稳定性试验结果书写不规范 只写符合规定或不符合规定;有的用“+”、“-”来表示。应当把每次检验结果列出具体数据,以便比较。
4.9 药理毒理试验资料不甚合理 中药药效学试验对照样品选择,功能不一致,缺乏可比性。长期毒性试验剂量确定,有的低于药效学试验剂量。原则上低剂量组应略高于主要药效研究的有效剂量,此剂量下,动物应不出现毒性反应,高剂量组力求部分动物出现明显毒性反应。有的试验周期过短等等。均可能造成研究工作的返工。
4.10 不重视临床试验计划的制订 研制单位只希望注册申请得到批准后,再请临床试验单位制订。但这是不符合申报资料要求的。如果研制单位本身制订有困难,建议可请有关临床专家协助制订。
4.11 申报资料中所有试验结果图片,如病理图、薄层图等应附彩色照片。
5 原始记录比较乱缺乏规范性和严肃性
特别是生产记录和检验记录不完整。有的为了应付药监部门现场核查,重新进行整理。应当是在做实验时就要重视实事求是地写好原始记录。, http://www.100md.com