前沿 创新 突破———第二届国际药物制剂论坛在上海召开
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10月26~28日，由中国药学会、复旦大学药学院等单位主办的“第二届国际药物制剂论坛”在上海举行。本次论坛以“新型药物传释系统及材料研究与应用”为主题，内容涉及靶向给药、现代PEG化技术、新型传释材料、基因载体、给药新途径、药物吸收机理研究等。来自国外的9位专家和复旦大学、中国药科大学、沈阳药科大学、北京大学、军事医学科学院等国内研究机构的知名药物制剂专家作了精彩的报告。记者了解到，这些报告的内容都与专家们的研究课题紧密结合，给与会者带来了最新的成果和可贵的经验。不仅如此，会议还专门安排了青年学者优秀学术论文的宣读与交流，给初出茅庐的人才提供了展示自身才华的机会和舞台。在为期3天的会议中，现场讨论气氛热烈，学术氛围浓厚，对我国药物传释系统研究领域的发展起到了很好的促进作用。
靶向给药载体研究如火如荼
使一个有效的药物发挥其最大的效果并使其毒副作用减少到最小程度，往往取决于其准确的靶向定位和在此基础上的作用时间的延长。这是多年来研究人员把大量的精力投入到提高药物靶向性研究的主要原因。近年来，有关药物向中枢神经、肾脏、肿瘤等部位靶向传释的研究取得了一些新的进展，发现了多种新型药物载体和传释材料。在此次论坛上，国内外专家对此作了阐述。
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■胶体助力中枢神经靶向给药
法国Angers大学靶向工程课题组的J.P.Benoit教授的报告题为“脑内药物递送，胶体能带来什么”。据他介绍，多种脑内药物的递送系统(包括灌注泵、植入型制剂、胶体载体及具有药理活性的微载体和细胞)目前已经成为研究热点。其中植入型制剂虽能实现部位特异性，但有侵袭性和破坏性，而采用胶体递送系统能实现中枢神经系统的靶向给药。但是，他同时指出，目前的胶体载体虽能转运药物至脑组织，但仍缺乏特异性，还需要设计更多、更巧妙地转运药物通过BBB(血脑屏障)并和某一部位特异性结合的递送系统。
肿瘤靶向给药研究成热点
美国太平洋大学药物与生化系主任李隽杞淌诮樯芰恕鞍邢蛘纤氐囊┪锏?br>送系统”，阐述了一种主动靶向药物递送系统的研发思路，包括靶点的确定、载体的设计合成与表征，以及递送系统的活性与毒性。据他介绍，研究表明，混合胶束整合素靶向递送系统对于肿瘤靶向来说是一种非常有发展前景的药物载体。
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来自明尼苏达州大学药学院的Timothy Wiedmann教授的报告内容主要涉及5-氟尿嘧啶脂质包被聚合物纳米粒吸入剂的处置和分布。脂质包被纳米粒是一种吸入缓释系统，其释放依赖于系统的多分散性。在他们开展的研究中，这种吸入递送系统通过超声喷雾/逆流干燥工艺制得，研究人员采用微透析技术有效地测定微载体中药物的释放。结果表明，5-氟尿嘧啶脂质包被聚合物纳米粒的靶向性较高，作用时间较长。
据浙江大学药物研究所的高建青介绍，他们与日本学者合作，通过对靶向肿瘤的高分子修饰的病毒基因载体的构建和评价研究首次证明，将聚乙二醇(PEG)修饰的腺病毒静脉注射入荷瘤动物体内后，能够显著促进其肿瘤部位的离子聚集和基因表达，而在肝脏的表达较低(表明有效地降低药物的毒副作用)。研究还发现，相关指标与PEG修饰率有密切关系。研究人员认为，PEG修饰的腺病毒载体将会在肿瘤的基因治疗中发挥更大的价值。
曾经在r＆d Hoffmann-la roche有限公司担任研发部主任的Pascal Bailon教授作了“PEG修饰的生物药剂学”的报告，阐述了有关现代PEG化的观点和PEG化技术。他指出，运用现代PEG化概念设计和研发强效长效蛋白制剂是绝对必需的。另外，他还介绍了有关PEG结合物制剂、大分子递送技术及系统和PEG生物药物产品开发现状。
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■肾脏靶向给药一枝独秀
据四川大学华西药学院的张志荣教授介绍，肾脏靶向给药的策略包括生物力学给药策略、前体药物策略、大分子载体策略以及其他策略。结合自己的研究，他重点对后三者进行了阐述。
前体药物给药策略有两种：靶点特异性转运和靶点特异性活化。前者是指具有导向装置的前体药物将药物输送到靶位，后者是指前体药物可能全身分布，但只在靶点活化。烷基糖甙途径、γ-谷氨酰基前药途径和叶酸前药途径都是目前肾靶向研究的方向。他们对糖+烷基+精氨酸抗利尿激素的研究显示，三种结构对肾靶向均不可少。几种糖基修饰的精氨酸抗利尿激素肾专属性比较研究表明，组织分布特性主要取决于糖分子，葡萄糖和甘露糖的肾脏特异性分布好。但是，到目前为止，肾脏中结合烷基糖甙的靶分子尚未确定。γ-谷氨酰多巴胺和N-酰基-L-谷氨酸-泼尼松龙系列前体药物遵循特异性活化的原理。他们对N-酰基-L-谷氨酸-泼尼松龙在大鼠肾同种异体移植中局部免疫抑制作用进行了研究，结果发现，治疗抑制后第7天没有炎症反应，不同于空白组和对照组分别出现的近曲小管炎和小血管炎，前体药物组的受体大鼠的存活时间为24天，明显高于另外两组(P<0.001)。目前的研究已经证明，叶酸介导的造影剂、前体药物等不仅有很好的肿瘤靶向性，而且叶酸结合物还具有很好的肾靶向性。但是至今还未见到采用叶酸结合物达到肾靶向给药的研究报道。而且他指出，因为叶酸受体并不是唯一存在于肾脏，所以靶向的成功很大程度上取决于结合物的理化特性。
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大分子载体肾靶向给药策略一般使用低分子量蛋白(LMWP),这种蛋白一般分子量低于30000道尔顿。溶菌酶、核糖核酸、β2-球蛋白、轻链免疫球蛋白、生长因子、甲状旁腺激素等均属于此类蛋白。低分子蛋白作为载体具有一系列优点：具有药物连接的基团；重吸收机制可以使其在肾脏中特异性蓄积，而在其他部位没有蓄积；其理化性质决定了药物的理化性质；药物-LMWP结合物稳定，到肾脏分解为氨基酸，活性药物释出；为内源性蛋白，没有免疫原性。据介绍，药物可以通过胺键、酯键、酸敏感胺基、二硫基来连接LMWP。实验证明，通过二硫基连接的卡托普利-溶菌酶可以使卡托普利在小鼠肾中的浓度增加6倍，同时降低肾外的副作用；萘普生-L-乳酸-溶菌酶使萘普生在肾脏中的浓度增加了70倍，虽然同时发现其对前列腺E2的合成有抑制作用，但不影响对水和钠的排泄。
其他的肾靶向给药策略还有纳米粒和脂质体策略。据介绍，国外学者Manil等曾经制备了载有放线菌D的异丁基丙烯酸酯毫微粒，体外实验证明，肾小球膜对其细胞摄取率提高了5倍。Singh等将甲氨喋呤制备成单室Da1K29抗体偶联脂质体Da1K29-[(MTX)SUVs]，在与人的肾癌细胞系CaKi-1孵化时，Da1K29-[(MTX)SUVs]与细胞的结合率要比没有偶联(MTX)SUVs的Da1K29抗体高几倍。
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基因载体研究滞后局面亟待改变
人类基因组计划取得超乎想象的飞速进展，促使人们对基因治疗的前景充满信心。要成功地实施基因治疗，必须具备三个关键因素：针对性的治疗基因；基因运送系统；基因表达调节系统。但是，相对于生物化学和分子生物学等学科对基因治疗技术的巨大促进作用，进展缓慢的基因运送系统已经成为制约基因治疗发展的“紧箍咒”。目前，该领域研究滞后的现象引起药物制剂研究界的普遍关注，与会的国内外专家纷纷为加速基因载体研究献计献策。
据介绍，现有的基因载体包括两类，即病毒载体和非病毒载体。前者在临床应用中占主要位置，其韭式细摺5牵《驹靥逡泊嬖谝恍┪侍猓壕哂忻庖?br>原性；具有与宿主细胞整合的潜在危险；缺乏靶向性；对插入DNA长度有限制。非病毒载体具有低毒、低免疫反应、易组装、经济、便于大规模普及应用和可反复应用等优点。但是，它同时存在难以通过细胞膜屏障、靶向性差、基因表达不稳定、不能长期表达、转染效率低等缺点。总之，现有的载体很难帮助DNA克服体内和细胞水平的所有障碍以及表达产物的短暂性，理想的基因载体尚未被发现。
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浙江大学药物研究所的梁文权教授指出，基因给药系统的研究方向应该是通过多种交叉学科(材料学、细胞生物学、免疫学、药剂学等)的研究，以克服细胞转染的屏障为突破点，提高转染效率，降低转染毒性。为了达到以上目的，应该重视膜活性肽的研究。针对基因转染在细胞水平的各种壁垒，膜活性肽可以分为三类：膜渗透肽，其含有多个碱性氨基酸，从而显示正电荷，能够与细胞膜上的负电荷结合，进而有利于通过生物膜；膜融合肽，即一种能够与细胞膜或者内体膜发生融合的多肽，前者如Sendia病毒的F蛋白，后者则是一种pH值敏感蛋白，当pH值降到5左右时，其构型发生变化，促进内体膜孔的形成，诱导脂质体膜和内体膜融合，从而释放包封物质；核定位信号肽，这是一种存在于真核细胞蛋白核病毒蛋白中，并具有引导趋向定位核区功能的活性肽。
梁文权教授建议，应该设计多组分、多功能的复合给药系统，并且加强基因给药的细胞内控制释放研究。他向与会者展示了一个具有多组分元件和功能的纳米-脂质体复合给药系统的示意图。这个给药系统由内向外分别由DNA-纳米复合物、水凝胶、类脂双分子层、硬脂酰-膜渗透肽、膜融合肽、PEG-靶向配体组成。
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作为美国铱蒲г海↖nstitute of Medicine of the National Academyof Sciences)和美国国家工程院(National Academy of Engineering)的院士，来自美国犹他州大学药物传释研究中心的知名专家SungWanKim教授的研究内容非常前沿。他在题为“采用功能性聚合物递送治疗性质粒”的报告中提到，聚合物作为基因的非病毒载体具有很大的潜力。同时，他以生动的研究实例介绍了三种给药方式，即部位特异性给药(原位给药)、局部给药和全身给药。另外，他还阐述了位点特异性基因的构建及目前基因治疗中所需考虑的问题。
表面修饰可实现纳米粒长循环
清华大学药物研究所的罗国安特别强调，长循环的纳米中药制剂的研发应该得到重视。
他指出，普通的纳米粒容易被单核细胞吞噬系统和网状内皮系统吞噬，体内半衰期较短。因此，如何增强纳米粒和药物在非吞噬系统器官分布以及延长体内存留时间，成为长循环纳米药物制剂的研究热点。但是，长循环的纳米制剂的研究对象大多数是西药并且已经取得重要成果。对于中药，他建议应该借鉴长循环西药纳米制剂研究的经验，开发中药新的传释系统。中药的有效成分含量低，通过长循环和靶向性研究，使其能够有效地聚集到靶部位并且减少非靶部位的分布，可在提高疗效的同时降低药物的毒副作用。他认为，具有抗肿瘤活性的中药的有效成分、有效部位以及原药应该作为研究重点，如雷公藤、紫杉醇、喜树碱。
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罗国安教授指出，实现纳米粒长循环和靶向性的主要方法是表面修饰，如非离子表面活性剂包衣和PEG修饰。近年来，纳米粒的多糖表面修饰因为具有多方面的优势而得到普遍关注。多糖具有多种活性基团，通过共价键结合的大分子具行矶喽捞氐睦砘匦裕ㄈ缤唇峁梗仔裕⒘己玫纳锵嗳菪院蜕锝到?br>性；所形成的纳米粒或者胶束具有很好的稳定性，并且能产生很好的靶向性。对于中药，多糖修饰具有独特的优势，它可以把中药很好地吸附包裹在纳米粒中，可掩盖中药的气味等。因此，将天然的聚多糖修饰制备成具有双亲性的大分子具有很好的应用前景。
重视药物新剂型吸收机制研究
揭示药物吸收机制往往能够为开发药物新剂型提供新的思路，所以，近年来各种药物的吸收机制的研究在国内外受到广泛重视。在此次会议上，国内外研究者也对药物新剂型的吸收机制研发思路进行了交流与探讨。
美国休斯敦大学药学院的胡明教授认为，如果想提高口服药物的生物利用度，必须寻找到药物吸收过程的最薄弱环节。他阐述了药物吸收机制研究在新药研究与开发中的重要意义，介绍了生物利用度屏障网络系统，探讨了网络组成的关键部分及其功能，并以黄酮类药物和雷洛昔芬为模型药物评价了大鼠肠灌流模型和Caco-2细胞模型在口服药物吸收机制研究中的应用前景。
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国内研究人员对药物吸收机制的探索也一直“红红火火”。复旦大学药学院的一个科研小组对三七总皂甙(PNS)中的人参皂甙Rb1的口服吸收机制进行了研究。在综合了细胞实验和动物实验结果后，研究人员发现，Rb1的渗透系数极低，这种极低的黏膜渗透性是其口服吸收的主要障碍。因此，研究者认为，鉴于Rb1水溶性比较大，以及分子量相对偏大，在研制PNS口服制剂的时候，在考虑避开胃肠道内破坏的同时，更应该重点考虑如何提高药物的黏膜渗透性，以提高药物的口服生物利用度。
大会撷英
■叶酸芴宄晌怪琢鲆┬掳械?
近年来，人们发现叶酸受体(FR)不仅存在于正常组织中，而且存在于肿瘤组织中，所不同的是，多数肿瘤细胞中的叶酸受体的含量与活性大大高于正常细胞。所以，FR成为抗肿瘤药物新型制剂研究的新目标。
复旦大学药学院的陆伟跃介绍，叶酸作为修饰药物递释系统主动靶向头基的优势在于无免疫原性、性质稳定、价格低廉。FR靶向的特点在于：多数正常细胞以还原叶酸载体途径摄取叶酸，而叶酸复合物只能通过FR途径内化；多数癌细胞FR上调，并且随着癌细胞的恶性程度增加而增高；未被捕获的叶酸复合物被迅速代谢和排泄；叶酸复合物与FR具有高度亲和力，低浓度也可使FR饱和；正常组织的FR只存在于极化上皮的尖端表面，血循环中的叶酸复合物很难接触到。据悉，目前已经有叶酸复合物进入临床研究阶段，不久即将上市。
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■美专家阐释药物递送新技术
美国Emisphere技术公司的药物传释技术专家刘溥春博士多年来在大型制药公司从事新剂型开发研究工作。在本次论坛上，他在题为“蛋白和多肽的口服给药”报告中重点介绍了一种名为eligen的药物递送新技术，探讨了递送媒介-药物的相互作用、递送媒介-脂质双分子层的相互作用、转运途径及细胞成分的完整性。
他们开展的研究表明，这种技术能使重组生长激素(rhGH)等大分子药物转运通过生物膜，且膜的完整性及紧密连接都未受到破坏。通过大鼠、猴子rhGH口服给药的药动学、药效学研究表明，eligen技术能提高rhGH的生物利用度；人口服rhGH的药动学研究表明，eligen技术能实现人口服rhGH在生理浓度下的吸收。
■加替沙星眼用凝胶生物利用度提高
记者在会议期间获悉，沈阳药科大学的研究人员不久前成χ票赋鲆恢旨犹?br>沙星眼用原位凝胶。初步研究显示，这种凝胶可以延长药物在角膜前的滞留，增加生物利用度。
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加替沙星滴眼液在临床上用于多种眼部感染。但是这种剂型的制剂在滴眼后会很快被泪液稀释，排出快，生物利用度低，需要反复给药，患者依从性差。沈阳药科大学的研究人员以离子敏感型材料海藻酸钠为胶凝剂，HPMC为增稠剂，成功制备出加替沙星眼用原位凝胶。据研究人员介绍，这种制剂以液态方式给药，在角膜前与泪液接触后形成凝胶，从而延长了药物滞留时间，提高了生物利用度，减少了给药次数，提高了患者的依从性。
■丝裂霉素纳米制剂呈现肝肿瘤靶向性
在此次论坛上，广州南方医科大学南方医院药学部的陈建海介绍，他们对肝肿瘤靶向性丝裂霉素-聚氰基丙烯酸丁酯纳米制剂(MMC-PBCA-NP)药代动力学与药效学的研究显示，这种制剂载药量达到6.58%，有明显的肝靶向性。
丝裂霉素C为临床治疗消化道肿瘤的常用药物，由于其水溶性和脂溶性都比较差，所以其纳米制剂在载药量方面很难达到临床要求，国外相关研究品的载药量只达到了1%~2%的水平。
在该项实验中，研究人员采用乳液聚合法制得的MMC-PBCA-NP纳米制剂具有较好的物理特性和生物特性，其载药量达到6.58%，远远优于国外同类样品。动物体内的药物分布实验表明，其具有肝靶向性药代动力学的数据表明，其生物利用度高于普通制剂。药效学实验证明，该制剂的抑瘤率中位生存期优于普通制剂，有望用于临床肿瘤治疗
图1为大会现场。
图2为有关专家正在进行交流。
图/文 本报记者 刘云涛, http://www.100md.com