非小细胞肺癌一线治疗中靶向药物的作用
在大多数国家,目前晚期NSCLC一线标准治疗是:以铂类(顺铂或者卡铂)为基础,联合其他药物[多西他赛、紫杉醇(泰素)、吉西他滨、长春瑞滨]的两药方案。但是这些方案的疗效与毒副反应无明显差异,目前化疗处于一个平台期。随着目前生物靶向治疗成为研究的热点后,人们也开始关注于化疗联合生物靶向治疗,目的是两者联合以求提高效果,然而初始的结果却令人失望。
多种化疗联合靶向治疗方案效果令人失望
INTACT1和INTACT2试验中,将吉非替尼(Iressa)联合吉西他滨+顺铂(GP)与泰素+卡铂(TC)治疗初治NSCLC患者,均未见与单用化疗相比有统计学差异。而同样TRIBUTE试验比较了泰素+卡铂以及泰素+卡铂联合Erlotinib(Tarceva)150 mg/天治疗初治NSCLC患者,两者缓解率、疾病进展时间(TTP)和生存率亦无明显差异,反见Erlotinib组皮疹和腹泻的发生率显著增加。在各种治疗肺癌的靶向治疗药物中,吉非替尼和Erlotinib联合化疗的随机对照研究结果均为阴性,未见联合应用可以增效的结果。
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Rosell等评价了长春瑞滨/顺铂 ±cetuximab治疗EGFR 表达的初治NSCLC的疗效。该试验随机化不平衡,加用cetuximab组与单用化疗组人数比2∶1,共86例患者入组,92%为IV 期。加用cetuximab组虚弱和乏力多见,感染及痤疮样皮疹的发生率更高,而胃肠道毒性或白细胞减少无显著区别;总缓解率高于对照组(31.7%对20%),但差别无统计学意义,TTP(4.7月对4.2月)和中位生存期(MS)(8.3月对7.0月)均未见差异。上述试验结果不支持进一步开展标准化疗±cetuximab的Ⅲ期研究。
2005年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上有两项研究将bexarotene与化疗联用来了解是否可以提高患者的生存期,但是两项研究的结果同样均令人失望,将bexarotene与卡铂、泰素或顺铂、长春瑞滨联用均未见延长生存期。
ECOG 4599首次表明联合靶向治疗与标准化疗(泰素+卡铂)可以延长晚期患者生存期
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但是在2005年ASCO年会上,一个Ⅲ期临床研究ECOG 4599的结果首次表明:对于晚期NSCLC患者,靶向治疗与标准化疗(泰素+卡铂)联合可以延长患者生存期。该项Ⅲ期随机临床试验是10年来唯一一个显示出标准化疗(泰素+卡铂)联合靶向药物能提高晚期初治NSCLC生存率的阳性研究,也是第一个单克隆抗体靶向药物联合化疗获得阳性结果的研究。这提示对于一些特定患者的标准治疗模式已经发生变化。这项研究的结果也强调了目前对NSCLC治疗研究的重要性。
这项研究的基础是一个关于同样药物的随机Ⅱ期临床研究,这项Ⅱ期研究中bevacizumab 的剂量为15 mg/kg。研究还提示鳞癌患者用药后出血风险增大,因此并不适合接受bevacizuma治疗。鉴于此点,这项Ⅲ期临床研究排除了出血风险较大的患者,包括鳞癌患者、脑转移患者、高血压控制不理想的患者或有出血史的患者。在这项Ⅲ期临床研究中,东部肿瘤协作组织ECOG4599对非鳞癌、有胸腔积液的ⅢB期与Ⅳ期NSCLC患者进行研究,随机比较泰素+卡铂联用bevacizumab (15 mg/kg)与单用卡铂+泰素联合化疗(图1)。
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研究结果显示出泰素联合卡铂+bevacizumab组有效率(完全缓解率+部分缓解率)明显优于单纯泰素联合卡铂组(27%对10%,P<0.0001);无疾病进展生存期是6.4月对4.5月(P<0.0001);中位生存期12.5月对10.2月(P=0.0075),均以加用bevacizumab组为好(图2)。
而在毒性反应方面,中性粒细胞减少、血栓及血栓形成以bevacizumab联用化疗组高,其中值得注意的是加用bevacizumab组患者出血率、治疗相关死亡率较高。共有5例患者死亡原因与出血有关,均在加用bevacizumab组。泰素+卡铂为NSCLC常用化疗方案,加用血管生成抑制剂bevacizumab可提高缓解率、无进展生存期、中位生存期,有统计学意义。Bevacizumab可增加出血发生率和较高的治疗相关死亡率,主要致死原因为出血。Bevacizumab诱致出血的不良反应主要发生在鳞癌中央型,而该试验均选择非鳞癌患者,这也提示bevacizumab应该应用于非鳞癌患者。不过该项研究中对女性患者进行亚组分析时显示,加用bevacizumab组与化疗组之间总的生存期差异未达到统计学显著性,这也需要人们进一步的研究。
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虽然美国FDA还未批准此项方案,但是这一Ⅲ期临床研究的首席学者Sandler教授强调对于这类患者新的标准治疗方案是bevacizumab+泰素+卡铂。但同时也必须强调筛选患者应该非常小心,这是因为许多患者出血风险大,与治疗措施有相互矛盾的地方。而鳞癌患者、脑转移患者、高血压控制不理想的患者或有出血史的患者占晚期NSCLC的40%左右。而且泰素+卡铂与bevacizumab能得出阳性结果并不意味其它一线含铂也会得出类似结果,因为实验室证实低剂量泰素本身有抗肿瘤血管生成作用。
上述试验结果使人们对抗血管生成药物充满希望,但与吉非替尼相似,随着抗血管生成药物临床应用的日益广泛,对抗血管生成药物分子机制的研究显得越来越迫切,哪些患者可以最大程度地从这类药物中获益成为下一步研究的热点。
随着研究的不断深入,人们对分子靶向治疗的认识逐渐上升到了一个理性的高度,必将会为NSCLC患者的治疗带来新的希望。, 百拇医药
多种化疗联合靶向治疗方案效果令人失望
INTACT1和INTACT2试验中,将吉非替尼(Iressa)联合吉西他滨+顺铂(GP)与泰素+卡铂(TC)治疗初治NSCLC患者,均未见与单用化疗相比有统计学差异。而同样TRIBUTE试验比较了泰素+卡铂以及泰素+卡铂联合Erlotinib(Tarceva)150 mg/天治疗初治NSCLC患者,两者缓解率、疾病进展时间(TTP)和生存率亦无明显差异,反见Erlotinib组皮疹和腹泻的发生率显著增加。在各种治疗肺癌的靶向治疗药物中,吉非替尼和Erlotinib联合化疗的随机对照研究结果均为阴性,未见联合应用可以增效的结果。
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Rosell等评价了长春瑞滨/顺铂 ±cetuximab治疗EGFR 表达的初治NSCLC的疗效。该试验随机化不平衡,加用cetuximab组与单用化疗组人数比2∶1,共86例患者入组,92%为IV 期。加用cetuximab组虚弱和乏力多见,感染及痤疮样皮疹的发生率更高,而胃肠道毒性或白细胞减少无显著区别;总缓解率高于对照组(31.7%对20%),但差别无统计学意义,TTP(4.7月对4.2月)和中位生存期(MS)(8.3月对7.0月)均未见差异。上述试验结果不支持进一步开展标准化疗±cetuximab的Ⅲ期研究。
2005年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上有两项研究将bexarotene与化疗联用来了解是否可以提高患者的生存期,但是两项研究的结果同样均令人失望,将bexarotene与卡铂、泰素或顺铂、长春瑞滨联用均未见延长生存期。
ECOG 4599首次表明联合靶向治疗与标准化疗(泰素+卡铂)可以延长晚期患者生存期
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但是在2005年ASCO年会上,一个Ⅲ期临床研究ECOG 4599的结果首次表明:对于晚期NSCLC患者,靶向治疗与标准化疗(泰素+卡铂)联合可以延长患者生存期。该项Ⅲ期随机临床试验是10年来唯一一个显示出标准化疗(泰素+卡铂)联合靶向药物能提高晚期初治NSCLC生存率的阳性研究,也是第一个单克隆抗体靶向药物联合化疗获得阳性结果的研究。这提示对于一些特定患者的标准治疗模式已经发生变化。这项研究的结果也强调了目前对NSCLC治疗研究的重要性。
这项研究的基础是一个关于同样药物的随机Ⅱ期临床研究,这项Ⅱ期研究中bevacizumab 的剂量为15 mg/kg。研究还提示鳞癌患者用药后出血风险增大,因此并不适合接受bevacizuma治疗。鉴于此点,这项Ⅲ期临床研究排除了出血风险较大的患者,包括鳞癌患者、脑转移患者、高血压控制不理想的患者或有出血史的患者。在这项Ⅲ期临床研究中,东部肿瘤协作组织ECOG4599对非鳞癌、有胸腔积液的ⅢB期与Ⅳ期NSCLC患者进行研究,随机比较泰素+卡铂联用bevacizumab (15 mg/kg)与单用卡铂+泰素联合化疗(图1)。
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研究结果显示出泰素联合卡铂+bevacizumab组有效率(完全缓解率+部分缓解率)明显优于单纯泰素联合卡铂组(27%对10%,P<0.0001);无疾病进展生存期是6.4月对4.5月(P<0.0001);中位生存期12.5月对10.2月(P=0.0075),均以加用bevacizumab组为好(图2)。
而在毒性反应方面,中性粒细胞减少、血栓及血栓形成以bevacizumab联用化疗组高,其中值得注意的是加用bevacizumab组患者出血率、治疗相关死亡率较高。共有5例患者死亡原因与出血有关,均在加用bevacizumab组。泰素+卡铂为NSCLC常用化疗方案,加用血管生成抑制剂bevacizumab可提高缓解率、无进展生存期、中位生存期,有统计学意义。Bevacizumab可增加出血发生率和较高的治疗相关死亡率,主要致死原因为出血。Bevacizumab诱致出血的不良反应主要发生在鳞癌中央型,而该试验均选择非鳞癌患者,这也提示bevacizumab应该应用于非鳞癌患者。不过该项研究中对女性患者进行亚组分析时显示,加用bevacizumab组与化疗组之间总的生存期差异未达到统计学显著性,这也需要人们进一步的研究。
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虽然美国FDA还未批准此项方案,但是这一Ⅲ期临床研究的首席学者Sandler教授强调对于这类患者新的标准治疗方案是bevacizumab+泰素+卡铂。但同时也必须强调筛选患者应该非常小心,这是因为许多患者出血风险大,与治疗措施有相互矛盾的地方。而鳞癌患者、脑转移患者、高血压控制不理想的患者或有出血史的患者占晚期NSCLC的40%左右。而且泰素+卡铂与bevacizumab能得出阳性结果并不意味其它一线含铂也会得出类似结果,因为实验室证实低剂量泰素本身有抗肿瘤血管生成作用。
上述试验结果使人们对抗血管生成药物充满希望,但与吉非替尼相似,随着抗血管生成药物临床应用的日益广泛,对抗血管生成药物分子机制的研究显得越来越迫切,哪些患者可以最大程度地从这类药物中获益成为下一步研究的热点。
随着研究的不断深入,人们对分子靶向治疗的认识逐渐上升到了一个理性的高度,必将会为NSCLC患者的治疗带来新的希望。, 百拇医药