胆囊癌的治疗
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深圳罗湖医院肝病中心
胆囊癌发病率居消化系统恶性肿瘤第5位，国外报告其发病率约2.2～2.7/10万，国内未见确切发 病率的报告。其发病机制尚不清楚，可能与胆囊结石、慢性炎症、息肉、腺肌病、长期接触橡胶、进 食富含亚硝酸盐、甜食及年龄、性别、种族、民族、地理环境等因素有关。本病好发于老年(≥50岁)， 女性略多于男性。主要临床表现有上腹痛、恶心呕吐、体重减轻、黄疸、发热、厌食、腹胀、搔痒及 腹块等。国内常用Nevin分期法,即Ⅰ期：肿瘤局限于粘膜层；Ⅱ期：侵及肌层；Ⅲ期：侵及胆囊壁全 层；Ⅳ期：侵及胆囊壁全层合并周围淋巴结转移；Ⅴ期：直接侵及肝脏或转移至其它脏器。因本病临 床特征及影像学表现多不典型，给早期诊断带来困难；约有70% 左右胆囊癌确诊时已近中晚期，手术 机会少；根治性手术切除率仅15%～30%；预后极差，总体5年生存率5% 左右。尽管恶性肿瘤的治疗手 段与内容日益丰富，手术治疗仍是胆囊癌的首选，放疗与化疗作为辅助手段也被用于胆囊癌的治疗。
治疗方法
外科疗法
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手术切除是治疗胆囊癌最有效的方法。一般将胆囊癌手术分为R0、R1、R2切除。R0切除指完全切 除肿瘤及转移的区域；R1切除指切除肿瘤及转移的区域，但显微镜下可见切缘周围残留癌细胞；R2切 除指切除肿瘤后肉眼可见切缘遗留癌组织。R0切除是彻底的根治性手术，术后平均生存时间及5年生 存率均明显优于R1、R2切除者，故应积极争取作此手术[3]。病变程度不同，R0切除手术方式也不同。
单纯胆囊切除术 适用于NevinⅠ期癌肿，患者手术效果好，预后佳，5年生存率可达82.6%～100%。此类患者多因 良性胆囊疾病或其它脏器疾病施行手术，术后经病理证实。
标准胆囊癌根治切除术
适用于癌肿侵及肌层或胆囊床，而无远处肝转移者。需切除胆囊并楔形切除胆囊床的肝脏、清扫 肝十二指肠韧带淋巴结。楔形切除肝脏的深度一般主张应距肿瘤边缘2～3cm。文献报告术后5年生存率 Ⅰ期为91%，Ⅱ期为85%，Ⅲ期为40%，Ⅳ期为19%。
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扩大胆囊癌根治切除术
胆囊癌可向邻近脏器侵犯，当无远处转移时，为实现R0切除，可在标准根治切除术的基础上，根 据癌肿侵犯部位附加切除肝段、肝叶、肝外胆管、胰头十二指肠、门静脉、肝动脉或清扫腹主动脉旁 淋巴结[4]。一般认为扩大根治切除术可提高患者的5年生存率，延长存活时间。文献报告66例扩大根 治术后5年生存率在各期分别为63.6%(Ⅱ期)、44.1%(Ⅲ期)及8.3%(Ⅳ期)。33例Nevin Ⅴ期胆囊癌患者 中，13例行扩大根治切除术，20例未行切除手术，前者1年与3年生存率分别为46% 与23%，后者分别 为15% 与5%。但也有人认为扩大根治术并不能提高胆囊癌的远期生存率，且因手术范围大，严重并发 症发生率高，施行该手术应慎重。
姑息性手术
对已无根治性手术切除可能的病人，为提高生活质量，缓解症状，可行姑息性手术治疗，目的在 于缓解癌肿所造成的消化道和胆道梗阻。
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胆道恶性肿瘤病人常常死于阻塞性黄疸所致的一系列并发症。对胆囊癌直接浸润肝胆管或淋巴结 转移致肝内外胆道狭窄和阻塞性黄疸，估计无根治性切除机会，或病人一般情况极差而不能耐受较大 手术者，或胆囊癌根治术后肿瘤复发所致的胆管狭窄或胆肠吻合口狭窄者，可行如下治疗：
介入性胆道引流术 其方法可分为内外引流、外引流及内引流。前两种方法最简便，但持续的胆 汁丢失会导致脂肪吸收障碍和引发胆管炎，并影响病人的生活质量，因此仅限于短期内应用和应用于 内引流失败的病人。常采用的介入性胆道引流方法是通过经皮经肝途径、经十二指肠乳头或前两者相 结合的技术，置入可扩张的金属胆道支架(EMBS)，对胆管进行扩张与支撑。虽然EMBS已逐渐普遍应用 于临床治疗恶性胆道狭窄，但仍存在着一些有待解决的问题，主要是胆道梗阻的复发,复发率7%～42%， 复发期限6～7个月。复发的原因主要是胆泥的淤积和肿瘤组织长入支架内或超过支架的两端，尤以超 过支架的近端为多。
旁路手术 利用肝内扩张的胆管与空肠Roux-Y吻合，常采用胆总管-空肠吻合，但癌肿易向上侵及 肝总管，导致术后再阻塞。文献报告SⅢ胆管与空肠吻合的减轻黄疸效果良好，可明显减轻搔痒、疼痛 症状及胆管炎症。但此手术要求左右肝管汇合部必须相通，否则要通过吻合口加作U管引流。
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维持胃肠道畅通手术 因胆囊癌易侵犯十二指肠，导致消化道梗阻，因此常用胃空肠吻合，使病 人消化道通畅。
放射治疗
胆囊癌对放疗有一定敏感性，一般作为手术治疗的辅助治疗或用于无法手术的病例。
术前放疗
术前放疗可略提高手术切除率，且不会增加组织脆性和术中出血。
术中放疗
术中放疗定位准确，照射深度高，减少或避免对正常组织器官的放射损伤，可及时准确照射残存病 灶和复发的高危险区。术中切除胆囊后，即予放疗，首次剂量10～30Gy。照射部位包括切面、可疑残存 肿瘤部位及肝十二指肠韧带，然后以银夹标志这些部位。术后一经病理证实手术切缘残存癌细胞，则术 后4～5周作30～50Gy的外照射。日本学者报告，42例非根治性切除的TNM Ⅳ期胆囊癌中的23例行术中放 疗，一次剂量为20Gy，术后2年及5年生存率分别为17.4%及11.6%；术中未行放疗的15例，2年生存率为0%。
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术后放疗
体外照射 体外照射是根据术中病理所见确定照射范围，原则上应包括原发灶和区域淋巴结。适用 于病灶局限又无远隔转移的R1或R2切除者。一般每周照射5日，每日1次，每次1.8～2.0Gy。R0切除的预 防性照射进行5周，总量为50Gy；R1及R2切除的根治性放射总量为60～65Gy。文献报告单纯R1及R2切除的 胆囊癌2年生存率为3.3%，辅加术后外照射者为15%；单纯手术切除的胆囊癌患者中位生存期为9个月，辅 加术后放疗者为15个月。Todoroki[6]对27例手术切除的TNM Ⅳ期胆囊癌中的17例和43例姑息性手术中的 7例，采用术中及术后放疗，术中给1次剂量20～30Gy，术后再予4～5周外照射，总量为30～50Gy。结果 术中及术后照射组的3年生存率为10.1%，非照射组为0%。
腔内照射 指通过经皮肝穿刺胆管造影(PTCD)导管，将226镭、60钴、192铱等密封的小放射源送 入胆管腔内进行放疗。腔内照射具有局部病灶照射剂量大，周围脏器放射损伤小的优点，尤其适用于胆 管狭窄者。但对远离放射源的胆管断端及手术剥离面照射剂量不够，所以一般将腔内照射与体外照射联 合应用，剂量分别为10～20Gy和40～50Gy。
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化学治疗
胆囊癌对各种化疗药物均不敏感，仅用于姑息治疗或术后辅助治疗。根据日本的一篇文献报告，712 例胆囊癌行化疗，总体有效率仅10.3%。常用的化疗方案如下。
肝动脉插管化疗
在选择性腹腔动脉造影和导管进入肝总动脉后，于30分钟内持续输注丝裂霉素(MMC) 20mg，每6周 重复1次；第2次起每次予MMC 10～15mg，计5～7次，总量达75～85mg。治疗组1年及5年生存率分别达63% 与12%，对照组仅18%与9%，中位生存期在治疗组为14月，而对照组仅5月[7]。此方法对Nevin Ⅰ～Ⅲ期效 果较优，若肿瘤侵犯至胆囊壁外，则起不到控制肿瘤生长的作用。文献报告，动脉插管注入5-氟脲嘧啶 (5-FU)及MMC治疗有肝转移的胆囊癌患者13例，9例有较好效果。另有作者报告，3例Nevin Ⅳ期患者， 术前予2个周期的卡铂、5-Fu、MMC等肝动脉化疗，4周后根治性切除标本边缘无残留肿瘤组织，术后3年 患者仍存活。Nevin Ⅳ-Ⅴ期患者术后，行肝动脉化疗或皮下埋藏动脉灌注药盒，有效率达48%。有认为 通过夹闭腹主动脉及膈下下腔静脉或用气囊导管，阻断肝动脉血流，造成肝组织低灌注及缺氧，同时注 入化疗药物，可增强化疗效果，但确切疗效有待进一步观察。 全身化疗 FAM方案 5-FU 600mg/m2，第1，8，29，36天；阿霉素(ADM) 30mg/m2，第1，29天；MMC 10mg/m2， 第10天。以上药物均静脉给药。有报告化疗17例，4例症状改善，平均生存8.4月。
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FAB方案 呋氟脲嘧啶4mg/m2，第1，22天，2mg/m2，第4，26天；ADM 60mg/m2，第1天，45mg/m2， 第22天；BCNU150mg/m2，第1天。均静脉注射给药。有报告化疗7例，3例症状改善，平均生存11月。
AB方案 ADM 60mg/m2，每3周重复；BLM 10u/m2，每2周重复，计6～8周。有效率15%。 5-FU 5-FU 500mg/m2，每周第1～5天，静脉注射，计5周。有效率15%。
其它治疗
主要有免疫治疗、温热疗法、基因治疗、腹腔镜手术等，因疗效不肯定或尚处于探索阶段，故不赘 述。
讨论
胆囊癌治疗效果主要取决于临床分期、病理分型、转移与否、血管侵犯与否及手术的方式及彻底程 度。文献报告，胆囊癌2年存活率及平均存活时间分别为Ⅰ期45%，19个月；Ⅱ期15%，7个月；Ⅲ期4%， 4个月；Ⅳ期2%，2个月。1年内死亡率在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别为68%、87%与96%；无淋巴结转移者根治切除 术后5年生存率43%，而伴淋巴结转移者为0%；R0切除者平均生存时间67.2月，而R1、R2切除者分别为8.9、 3.8月。因此早期诊断，积极行根治性切除手术是提高胆囊癌疗效的关键。尽管各种影像学诊断方法可用 于胆囊癌的诊断，但早期诊断效率仍待提高。
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胆囊癌治疗方法的选择取决于肿瘤的分期。一般认为，切除越彻底，预后越好。因此胆囊癌一旦确 诊即应争取作R0切除。对于局限于胆囊粘膜内的癌肿，单纯胆囊切除即可达R0切除目的。对于侵及肌层 或轻度侵及胆囊床者，宜楔形切除胆囊床。切除胆囊床肝组织深度目前尚存有争议。文献报告，肝 内实际转移深度与肉眼所见的深度呈正相关关系，因此要达到根治切除术，切除肝组织深度应随着肉眼 所见癌肿浸润深度而逐渐加深。对一些比较晚期的病例，施行扩大根治切除术可明显提高5年生存率，但 因手术的高风险性，应慎重选择。对于不能行R0切除的癌肿，亦应积极进行综合治疗。姑息性手术或介 入治疗不仅可缓解症状，提高生活质量，还可改善预后。放疗可提高手术治疗效果。目前认为单纯放疗 或化疗治疗胆囊癌的疗效不明显。
结论
胆囊癌一经确诊，即应对患者的一般健康状况及疾病进展作一综合评估。若疾病处于Ⅰ期，则可施 行单纯胆囊切除术；Ⅱ-Ⅲ期宜行标准根治切除术；Ⅳ期宜行扩大根治切除术。手术结合放疗可提高手术 效果。对于不能耐受手术或已屈晚期患者，可采用介入治疗以缓解症状，改善生活质量。一般不宜行单 纯放疗或化疗。, http://www.100md.com(湛先保 许国铭)
治疗方法
外科疗法
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手术切除是治疗胆囊癌最有效的方法。一般将胆囊癌手术分为R0、R1、R2切除。R0切除指完全切 除肿瘤及转移的区域；R1切除指切除肿瘤及转移的区域，但显微镜下可见切缘周围残留癌细胞；R2切 除指切除肿瘤后肉眼可见切缘遗留癌组织。R0切除是彻底的根治性手术，术后平均生存时间及5年生 存率均明显优于R1、R2切除者，故应积极争取作此手术[3]。病变程度不同，R0切除手术方式也不同。
单纯胆囊切除术 适用于NevinⅠ期癌肿，患者手术效果好，预后佳，5年生存率可达82.6%～100%。此类患者多因 良性胆囊疾病或其它脏器疾病施行手术，术后经病理证实。
标准胆囊癌根治切除术
适用于癌肿侵及肌层或胆囊床，而无远处肝转移者。需切除胆囊并楔形切除胆囊床的肝脏、清扫 肝十二指肠韧带淋巴结。楔形切除肝脏的深度一般主张应距肿瘤边缘2～3cm。文献报告术后5年生存率 Ⅰ期为91%，Ⅱ期为85%，Ⅲ期为40%，Ⅳ期为19%。
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扩大胆囊癌根治切除术
胆囊癌可向邻近脏器侵犯，当无远处转移时，为实现R0切除，可在标准根治切除术的基础上，根 据癌肿侵犯部位附加切除肝段、肝叶、肝外胆管、胰头十二指肠、门静脉、肝动脉或清扫腹主动脉旁 淋巴结[4]。一般认为扩大根治切除术可提高患者的5年生存率，延长存活时间。文献报告66例扩大根 治术后5年生存率在各期分别为63.6%(Ⅱ期)、44.1%(Ⅲ期)及8.3%(Ⅳ期)。33例Nevin Ⅴ期胆囊癌患者 中，13例行扩大根治切除术，20例未行切除手术，前者1年与3年生存率分别为46% 与23%，后者分别 为15% 与5%。但也有人认为扩大根治术并不能提高胆囊癌的远期生存率，且因手术范围大，严重并发 症发生率高，施行该手术应慎重。
姑息性手术
对已无根治性手术切除可能的病人，为提高生活质量，缓解症状，可行姑息性手术治疗，目的在 于缓解癌肿所造成的消化道和胆道梗阻。
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胆道恶性肿瘤病人常常死于阻塞性黄疸所致的一系列并发症。对胆囊癌直接浸润肝胆管或淋巴结 转移致肝内外胆道狭窄和阻塞性黄疸，估计无根治性切除机会，或病人一般情况极差而不能耐受较大 手术者，或胆囊癌根治术后肿瘤复发所致的胆管狭窄或胆肠吻合口狭窄者，可行如下治疗：
介入性胆道引流术 其方法可分为内外引流、外引流及内引流。前两种方法最简便，但持续的胆 汁丢失会导致脂肪吸收障碍和引发胆管炎，并影响病人的生活质量，因此仅限于短期内应用和应用于 内引流失败的病人。常采用的介入性胆道引流方法是通过经皮经肝途径、经十二指肠乳头或前两者相 结合的技术，置入可扩张的金属胆道支架(EMBS)，对胆管进行扩张与支撑。虽然EMBS已逐渐普遍应用 于临床治疗恶性胆道狭窄，但仍存在着一些有待解决的问题，主要是胆道梗阻的复发,复发率7%～42%， 复发期限6～7个月。复发的原因主要是胆泥的淤积和肿瘤组织长入支架内或超过支架的两端，尤以超 过支架的近端为多。
旁路手术 利用肝内扩张的胆管与空肠Roux-Y吻合，常采用胆总管-空肠吻合，但癌肿易向上侵及 肝总管，导致术后再阻塞。文献报告SⅢ胆管与空肠吻合的减轻黄疸效果良好，可明显减轻搔痒、疼痛 症状及胆管炎症。但此手术要求左右肝管汇合部必须相通，否则要通过吻合口加作U管引流。
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维持胃肠道畅通手术 因胆囊癌易侵犯十二指肠，导致消化道梗阻，因此常用胃空肠吻合，使病 人消化道通畅。
放射治疗
胆囊癌对放疗有一定敏感性，一般作为手术治疗的辅助治疗或用于无法手术的病例。
术前放疗
术前放疗可略提高手术切除率，且不会增加组织脆性和术中出血。
术中放疗
术中放疗定位准确，照射深度高，减少或避免对正常组织器官的放射损伤，可及时准确照射残存病 灶和复发的高危险区。术中切除胆囊后，即予放疗，首次剂量10～30Gy。照射部位包括切面、可疑残存 肿瘤部位及肝十二指肠韧带，然后以银夹标志这些部位。术后一经病理证实手术切缘残存癌细胞，则术 后4～5周作30～50Gy的外照射。日本学者报告，42例非根治性切除的TNM Ⅳ期胆囊癌中的23例行术中放 疗，一次剂量为20Gy，术后2年及5年生存率分别为17.4%及11.6%；术中未行放疗的15例，2年生存率为0%。
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术后放疗
体外照射 体外照射是根据术中病理所见确定照射范围，原则上应包括原发灶和区域淋巴结。适用 于病灶局限又无远隔转移的R1或R2切除者。一般每周照射5日，每日1次，每次1.8～2.0Gy。R0切除的预 防性照射进行5周，总量为50Gy；R1及R2切除的根治性放射总量为60～65Gy。文献报告单纯R1及R2切除的 胆囊癌2年生存率为3.3%，辅加术后外照射者为15%；单纯手术切除的胆囊癌患者中位生存期为9个月，辅 加术后放疗者为15个月。Todoroki[6]对27例手术切除的TNM Ⅳ期胆囊癌中的17例和43例姑息性手术中的 7例，采用术中及术后放疗，术中给1次剂量20～30Gy，术后再予4～5周外照射，总量为30～50Gy。结果 术中及术后照射组的3年生存率为10.1%，非照射组为0%。
腔内照射 指通过经皮肝穿刺胆管造影(PTCD)导管，将226镭、60钴、192铱等密封的小放射源送 入胆管腔内进行放疗。腔内照射具有局部病灶照射剂量大，周围脏器放射损伤小的优点，尤其适用于胆 管狭窄者。但对远离放射源的胆管断端及手术剥离面照射剂量不够，所以一般将腔内照射与体外照射联 合应用，剂量分别为10～20Gy和40～50Gy。
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化学治疗
胆囊癌对各种化疗药物均不敏感，仅用于姑息治疗或术后辅助治疗。根据日本的一篇文献报告，712 例胆囊癌行化疗，总体有效率仅10.3%。常用的化疗方案如下。
肝动脉插管化疗
在选择性腹腔动脉造影和导管进入肝总动脉后，于30分钟内持续输注丝裂霉素(MMC) 20mg，每6周 重复1次；第2次起每次予MMC 10～15mg，计5～7次，总量达75～85mg。治疗组1年及5年生存率分别达63% 与12%，对照组仅18%与9%，中位生存期在治疗组为14月，而对照组仅5月[7]。此方法对Nevin Ⅰ～Ⅲ期效 果较优，若肿瘤侵犯至胆囊壁外，则起不到控制肿瘤生长的作用。文献报告，动脉插管注入5-氟脲嘧啶 (5-FU)及MMC治疗有肝转移的胆囊癌患者13例，9例有较好效果。另有作者报告，3例Nevin Ⅳ期患者， 术前予2个周期的卡铂、5-Fu、MMC等肝动脉化疗，4周后根治性切除标本边缘无残留肿瘤组织，术后3年 患者仍存活。Nevin Ⅳ-Ⅴ期患者术后，行肝动脉化疗或皮下埋藏动脉灌注药盒，有效率达48%。有认为 通过夹闭腹主动脉及膈下下腔静脉或用气囊导管，阻断肝动脉血流，造成肝组织低灌注及缺氧，同时注 入化疗药物，可增强化疗效果，但确切疗效有待进一步观察。 全身化疗 FAM方案 5-FU 600mg/m2，第1，8，29，36天；阿霉素(ADM) 30mg/m2，第1，29天；MMC 10mg/m2， 第10天。以上药物均静脉给药。有报告化疗17例，4例症状改善，平均生存8.4月。
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FAB方案 呋氟脲嘧啶4mg/m2，第1，22天，2mg/m2，第4，26天；ADM 60mg/m2，第1天，45mg/m2， 第22天；BCNU150mg/m2，第1天。均静脉注射给药。有报告化疗7例，3例症状改善，平均生存11月。
AB方案 ADM 60mg/m2，每3周重复；BLM 10u/m2，每2周重复，计6～8周。有效率15%。 5-FU 5-FU 500mg/m2，每周第1～5天，静脉注射，计5周。有效率15%。
其它治疗
主要有免疫治疗、温热疗法、基因治疗、腹腔镜手术等，因疗效不肯定或尚处于探索阶段，故不赘 述。
讨论
胆囊癌治疗效果主要取决于临床分期、病理分型、转移与否、血管侵犯与否及手术的方式及彻底程 度。文献报告，胆囊癌2年存活率及平均存活时间分别为Ⅰ期45%，19个月；Ⅱ期15%，7个月；Ⅲ期4%， 4个月；Ⅳ期2%，2个月。1年内死亡率在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别为68%、87%与96%；无淋巴结转移者根治切除 术后5年生存率43%，而伴淋巴结转移者为0%；R0切除者平均生存时间67.2月，而R1、R2切除者分别为8.9、 3.8月。因此早期诊断，积极行根治性切除手术是提高胆囊癌疗效的关键。尽管各种影像学诊断方法可用 于胆囊癌的诊断，但早期诊断效率仍待提高。
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胆囊癌治疗方法的选择取决于肿瘤的分期。一般认为，切除越彻底，预后越好。因此胆囊癌一旦确 诊即应争取作R0切除。对于局限于胆囊粘膜内的癌肿，单纯胆囊切除即可达R0切除目的。对于侵及肌层 或轻度侵及胆囊床者，宜楔形切除胆囊床。切除胆囊床肝组织深度目前尚存有争议。文献报告，肝 内实际转移深度与肉眼所见的深度呈正相关关系，因此要达到根治切除术，切除肝组织深度应随着肉眼 所见癌肿浸润深度而逐渐加深。对一些比较晚期的病例，施行扩大根治切除术可明显提高5年生存率，但 因手术的高风险性，应慎重选择。对于不能行R0切除的癌肿，亦应积极进行综合治疗。姑息性手术或介 入治疗不仅可缓解症状，提高生活质量，还可改善预后。放疗可提高手术治疗效果。目前认为单纯放疗 或化疗治疗胆囊癌的疗效不明显。
结论
胆囊癌一经确诊，即应对患者的一般健康状况及疾病进展作一综合评估。若疾病处于Ⅰ期，则可施 行单纯胆囊切除术；Ⅱ-Ⅲ期宜行标准根治切除术；Ⅳ期宜行扩大根治切除术。手术结合放疗可提高手术 效果。对于不能耐受手术或已屈晚期患者，可采用介入治疗以缓解症状，改善生活质量。一般不宜行单 纯放疗或化疗。, http://www.100md.com(湛先保 许国铭)