脓毒性休克研究进展
脓毒性休克是由微生物及其毒素等产物引起微循环障碍和器官功能不全的危急重症，临床治疗十分棘手。本文就近几年脓毒性休克在发病机制和治疗方面的研究进展作如下综述。
1 发病机制
过去长时间是从组织水平(微循环学说)来解释休克的发病机制，认识到休克是一个以急性微循环障碍为主的综合征，是由于循环血容量减少，引起器官血液灌流不足和细胞功能紊乱。这种急性微循环障碍包括：缺血性缺氧期、淤血性缺氧期和难治性休克期。在该学说的指导思想下，对低血容量性休克(失血性、创伤性)的治疗取得了明显进展，但对脓毒性休克疗效并无显著地提高，这就意味着微循环学说并未完全揭示休克(脓毒性休克)的发病机制。休克发生发展的细胞分子生物学研究发现各种体液因子(细胞因子)和内皮细胞、中性粒细胞、单核-巨噬细胞的激活是微循环发生上述改变的根本原因。由此，近年对脓毒性休克发病机制提出了炎症失控学说，脓毒性休克是脓毒症发生发展过程中的并发症，而脓毒性则是严重感染(革兰阴性和阳性细菌)引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。SIRS的本质是机体失去控制的、自我持续放大和自我破坏的炎症，表现为播散性炎细胞活化、炎症介质泛滥至血浆，形成瀑布效应，并由此引起远隔部位的炎症反应。因此脓毒性休克并非细菌感染直接作用，而是机体对感染性因素的反应，反应启动后不再依赖原触发因素，经典的抗感染和外科引流难以遏制这一进程。一般认为，细胞因子作为机体防御系统的重要组成部分，在调节宿主免疫炎症反应过程中具有双重作用。较低水平的细胞因子对维护内环境稳定起着有益的作用，可发挥免疫调控作用以增强机体的抵抗力。而在脓毒性休克发生发展过程中，体内出现大量作用广泛而复杂的细胞因子，它们之间相互作用形成彼此交错的细胞因子网络，其中有的起上调作用，另一些起下调作用，它们之间相互作用形成许多正反馈环导致“瀑布效应”，使细胞因子过度产生促进宿主的炎症反应过程，从而引起组织损伤和器官功能障碍。
研究表明，细菌内毒素是介导脓毒症和(或)脓毒性休克的重要启动因子。内毒素作为超抗原与抗原提呈细胞(单核-巨噬细胞)表面MHC Ⅱ类分子的蛋白槽锚合，又可与T淋巴细胞抗原受体β链可变区结合，启动细胞内信号转导系统，通过G蛋白、各种蛋白激酶和核调节因子κB(NF-κB)等通路，启动细胞因子的转录和翻译，介导T淋巴细胞和单核巨噬细胞的活化，活化的T淋巴细胞主要是辅助性Th1细胞，它和单核巨噬细胞呈现高免疫反应性，不受控制地释放大量淋巴因子IFN-γ、IL-2、TNF-β和单核因子TNF-α、IL-1、IL-6[1，2]。TNF是导致脓毒性休克时低血压和多器官功能衰竭的主要因素。此外尚有Th2亚群和调节性T 细胞亚群Tr1细胞活化分泌IL-4、IL-10等抗炎因子，下调Th1细胞和单核巨噬细胞高免疫反应性，抑制TNF、IL-1和IL-6等致炎介质的合成，形成负反馈循环。但内毒素超抗原触发免疫反应以Th1细胞反应为主，也就是机体内炎性细胞被过度激活使正常情况下致炎因子与抗炎因子的平衡失调。若过度的抗炎症反应可导致“免疫麻痹”增加感染的易感性，因此脓毒症和(或)脓毒性休克中过度炎症反应与机体免疫功能紊乱同时并存。
内毒素另一作用的靶点是血管内皮细胞。激活的内皮细胞首先诱导释放TNF-α，继而诱生IL-1、内皮素(ET)、过量一氧化氮(NO)和组织因子。TNF-α和IL-1是强烈的中性粒细胞趋化因子，诱使大量中性粒细胞聚集内皮处，激活的中性粒细胞合成释放基质金属蛋白酶MMP-8和MMP-9酶原，但不能同时分泌基质金属蛋白酶组织抑制剂，MMP-8和MMP-9被中性粒细胞活化后，可降解内皮基底膜，使微血管结构完整性破坏，通透性增加渗漏多，促进休克发展[3]。
体内NO是由L-精氨酸经一氧化氮合酶(NDS)催化生成，广泛分布于细胞和组织。它是重要的内源性生物信号和多种细胞信息传递和血管张力的调节因子。NOS是一组同工酶，按功能分为结构型酶(cNOS)和诱导型酶(iNOS)两种，前者催化作用短而迅速产生微量NO为该酶的生理保护形式，后者在细胞因子、免疫性刺激等条件下催化作用持续时间长产生NO量大，为该酶的病理损害形式。血管内皮存在cNOS和iNOS两种活性，因此内皮细胞具有调控NO的作用。内毒素超抗原可激活单核巨噬细胞和内皮细胞诱导iNOS mRNA表达产生过量NO，尽管大量研究显示NO过量合成导致心肌收缩力下降、外周血管阻力下降和系统性低血压，参与脓毒性休克血管低反应性的形成，但是无论采用特异性iNOS抑制剂还是非特异性的NOS抑制剂均不能完全恢复血管的低反应状态。最近的研究提示，NO在脓毒性休克发病机制中的作用较为复杂。既存在有利一面，又存在有害的一面。由于缺乏治疗监测的工具，较难将NO作为脓毒性休克治疗的靶点[4，5]。
另外，内皮素系统和凝血系统在脓毒性休克的发病中亦起着十分重要的作用。激活的内皮细胞和单核细胞可释放大量的组织因子，其启动外源性凝血途径在微循环中形成广泛的微血栓，微血栓可加重内皮损伤进一步促进凝血，形成正反馈式的恶性循环[6]。
内毒素亦可与内皮细胞相互作用导致内皮功能障碍，激活内皮素系统，使ET含量升高，与ARDS、心功能不良、内脏低灌流和DIC密切相关[7]。
2 治疗方面
在微循环学说和炎症失控学说的指导下，脓毒性休克的治疗又被赋予新的内容。
2.1 液体复苏 大量的人体和动物实验证明积极地血容量复苏是脓毒性休克治疗的焦点。由于血管扩张和毛细血管渗漏增加，大多数病人需要1～2L的胶体或4～8L的晶体溶液恢复循环血量。尽快使平均动脉压维持在65～75mmHg左右，改善器官灌注。临床表现改善尿量增加血乳酸水平下降是治疗有效的最好指标[8]。
2.2 控制感染 包括必要的外科干预(坏死组织器官切除、切开引流)和抗生素使用。选择抗生素要仔细考虑：(1)最有可能感染的来源；(2)最有可能的病原体；(3)病人的免疫功能状态；(4)抗生素的敏感性。必要时考虑联合用药[9]。
2.3 应用血管活性药物 液体复苏疗效欠佳的病人考虑使用血管活性药物。好的血管活性药物可以快速使平均动脉压升至65～75mmHg，改善组织的血液灌流，增加氧供。目前，多巴胺是否可作为脓毒性休克低血压治疗的一线药物仍存在争议。因为至今并没有足以令人信服的证据支持低剂量多巴胺可作为脓毒性休克的常规用药，最近一随机安慰剂对照的临床试验证明低剂量多巴胺并不能阻止肾衰的发生，并且它可以减少消化黏膜的血灌注量。接受多巴胺治疗的病人仍持续出现低血压，因此不推荐使用低剂量多巴胺[10，11]。相反，有证据表明去甲肾上腺素在治疗脓毒性休克低血压方面优于多巴胺。在脓毒性休克微循环扩张状态下，去甲肾上腺素确实可以改善内脏血流，增加肾小球滤过率和尿量，降低血乳酸水平所以没有理由害怕使用去甲肾上腺素，但要注意去甲肾上腺素用量宜在0.05～5μg/(kg·min)，使用持续时间不宜长[8，12]。
加压素(垂体后叶素)是最近提出用于治疗脓毒性休克的血管活性药物，剂量在0.01～0.04u/min时可改善肾功增加尿量，降低肺血管阻力，当使用剂量大于0.04u/min时，可导致明显不利的作用。因为对此药的临床试验规模尚小，目前尚不能做出更为肯定的评价，需大量试验证明其疗效[13]。
2.4 抗炎策略 是针对炎性失控学说提出的崭新治疗原则。传统的观点认为脓毒性休克皮质激素的用量宜大，可达正常用量的10～20倍。但是最近的研究发现大剂量的皮质激素抗炎效果并不理想，相反中等剂量的皮质激素能收到良好的疗效如改善循环状态，提高生存率，使用抗内毒素抗体、抗TNF抗体、IL-1受体拮抗剂，虽然在动物模型中取得令人鼓舞的结果，但在临床试验中结果令人沮丧[14，15]。这就说明脓毒症的发生绝不是某一种或几种细胞因子的增高或下降能所解释的，也不会由于某种炎症介质的阻断或补充而得到纠正。从总体来看，治疗策略应当是通过多水平抑制过度释放的炎症介质，下调激活的炎症细胞，同时积极补充内源性抑制物或免疫调节剂，尽可能恢复炎症介质与内源性抑制剂的平衡，从而使炎症反应局限及免疫功能重建。在此原则指导下，最近的研究提示静脉输入免疫球蛋白、调理机体免疫功能收到良好效果，降低了脓毒性休克的死亡率[16]。
2.5 抗凝治疗 最近一多中心随机安慰剂对照的临床试验证明激活的蛋白C可降低死亡风险20%是一种很有希望的药物，其主要作用机制就是抗凝血和抗炎[17，18]。
3 小结
脓毒性休克是常见的危急重症。尽管有许多有力的治疗措施，但由于它的发病机制尚未完全明了，患者的死亡率仍很高。只有彻底阐明其发生机制，才有可能寻找出新的治疗靶点。
【参考文献】
1 Llewelyn M,Cohen J.Superantigens: microbial agents that corrupt immunity.Lancet Infect Dis,2002,2(3):156-162.
2 Cameron SB,Nawijn MC,Kum WW,et al.Regulation of helper T cell responses to staphylococcal superantigens.Eur Cytokine Netw,2001,12(2):210-222.
3 Opdenakker G.New insights in the regulation of leukocytosis and the role played byleukocytes in septic shock.Verh K Acad Geneeskd Belg,2001,63(6):531-538.
4 Feihl F,Waeber B,Liaudet L.Is nitric oxide overproduction the target of choice for the management of septic shock? Pharmacol Ther,2001,91(3):179-213.
5 Vincent JL,Zhang H,Szabo C,et al.Effects of nitric oxide in septic shock.Am J Respir Crit Care Med,2000,161(6):1781-1785.
6 Vallet B,Wiel E.Endothelial cell dysfunction and coagulation.Crit Care Med,2001,29(7 Suppl):S36-41.
7 Wanecek M,Weitzberg E,Rudehill A,et al.The endothelin system in septic and endotoxin shock.Eur J Pharmacol,2000,27,407(1-2):1-15.
8 Fitch SJ,Gossage JR.Optimal management of septic shock.Rapid recognition and institution of therapy are crucial.Postgrad Med,2002,111(3):53-56,59-60,63-64.
9 Simon D,Trenholme G.Antibiotic selection for patients with septic shock.Crit Care Clin,2000r,16(2):215-231.
10 Meier-Hellmann A,Sakka SG,Reinhart K.Catecholamines and splanchnic perfusion.Schweiz Med Wochenschr,2000,16,130(50):1942-1947.
11 Reinhart K,Sakka SG,Meier-Hellmann A.Haemodynamic management of a patient with septic shock.Eur J Anaesthesiol,2000,17(1):6-17.
12 Bellomo R,Giantomasso DD.Noradrenaline and the kidney: friends or foes? Crit Care,2001,5(6):294-298.
13 Holmes CL,Patel BM,Russell JA,et al.Physiology of vasopressin relevant to management of septic shock.Chest,2001,120(3):989-1002.
14 Freeman BD,Natanson C.Anti-inflammatory therapies in sepsis and septic shock.Expert Opin Investig Drugs,2000,9(7):1651-1663.
15 Annane D.Corticosteroids for septic shock.Crit Care Med,2001,29(7 Suppl):S117-120.
16 Werdan K.Pathophysiology of septic shock and multiple organ dysfunction syndrome and various therapeutic approaches with special emphasis on immunoglobulins.Ther Apher,2001,5(2):115-122.
17 Opal SM,Kessler CM,Roemisch J,et al.Antithrombin,heparin,and heparan sulfate.Crit Care Med,2002 May,30(5 Suppl):S325-331.
18 Bernard GR,Vincent JL.Efficacy and safty of reconmbinant human activated protein C for severe sepsis.N Engl J Med,2001,344(10):699-709.
(编辑：乔 晓)
作者单位： 710061 陕西西安，西安交通大学医学院附属第一医院普通外科, http://www.100md.com(车向明(综述)，王曙逢)
1 发病机制
过去长时间是从组织水平(微循环学说)来解释休克的发病机制，认识到休克是一个以急性微循环障碍为主的综合征，是由于循环血容量减少，引起器官血液灌流不足和细胞功能紊乱。这种急性微循环障碍包括：缺血性缺氧期、淤血性缺氧期和难治性休克期。在该学说的指导思想下，对低血容量性休克(失血性、创伤性)的治疗取得了明显进展，但对脓毒性休克疗效并无显著地提高，这就意味着微循环学说并未完全揭示休克(脓毒性休克)的发病机制。休克发生发展的细胞分子生物学研究发现各种体液因子(细胞因子)和内皮细胞、中性粒细胞、单核-巨噬细胞的激活是微循环发生上述改变的根本原因。由此，近年对脓毒性休克发病机制提出了炎症失控学说，脓毒性休克是脓毒症发生发展过程中的并发症，而脓毒性则是严重感染(革兰阴性和阳性细菌)引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。SIRS的本质是机体失去控制的、自我持续放大和自我破坏的炎症，表现为播散性炎细胞活化、炎症介质泛滥至血浆，形成瀑布效应，并由此引起远隔部位的炎症反应。因此脓毒性休克并非细菌感染直接作用，而是机体对感染性因素的反应，反应启动后不再依赖原触发因素，经典的抗感染和外科引流难以遏制这一进程。一般认为，细胞因子作为机体防御系统的重要组成部分，在调节宿主免疫炎症反应过程中具有双重作用。较低水平的细胞因子对维护内环境稳定起着有益的作用，可发挥免疫调控作用以增强机体的抵抗力。而在脓毒性休克发生发展过程中，体内出现大量作用广泛而复杂的细胞因子，它们之间相互作用形成彼此交错的细胞因子网络，其中有的起上调作用，另一些起下调作用，它们之间相互作用形成许多正反馈环导致“瀑布效应”，使细胞因子过度产生促进宿主的炎症反应过程，从而引起组织损伤和器官功能障碍。
研究表明，细菌内毒素是介导脓毒症和(或)脓毒性休克的重要启动因子。内毒素作为超抗原与抗原提呈细胞(单核-巨噬细胞)表面MHC Ⅱ类分子的蛋白槽锚合，又可与T淋巴细胞抗原受体β链可变区结合，启动细胞内信号转导系统，通过G蛋白、各种蛋白激酶和核调节因子κB(NF-κB)等通路，启动细胞因子的转录和翻译，介导T淋巴细胞和单核巨噬细胞的活化，活化的T淋巴细胞主要是辅助性Th1细胞，它和单核巨噬细胞呈现高免疫反应性，不受控制地释放大量淋巴因子IFN-γ、IL-2、TNF-β和单核因子TNF-α、IL-1、IL-6[1，2]。TNF是导致脓毒性休克时低血压和多器官功能衰竭的主要因素。此外尚有Th2亚群和调节性T 细胞亚群Tr1细胞活化分泌IL-4、IL-10等抗炎因子，下调Th1细胞和单核巨噬细胞高免疫反应性，抑制TNF、IL-1和IL-6等致炎介质的合成，形成负反馈循环。但内毒素超抗原触发免疫反应以Th1细胞反应为主，也就是机体内炎性细胞被过度激活使正常情况下致炎因子与抗炎因子的平衡失调。若过度的抗炎症反应可导致“免疫麻痹”增加感染的易感性，因此脓毒症和(或)脓毒性休克中过度炎症反应与机体免疫功能紊乱同时并存。
内毒素另一作用的靶点是血管内皮细胞。激活的内皮细胞首先诱导释放TNF-α，继而诱生IL-1、内皮素(ET)、过量一氧化氮(NO)和组织因子。TNF-α和IL-1是强烈的中性粒细胞趋化因子，诱使大量中性粒细胞聚集内皮处，激活的中性粒细胞合成释放基质金属蛋白酶MMP-8和MMP-9酶原，但不能同时分泌基质金属蛋白酶组织抑制剂，MMP-8和MMP-9被中性粒细胞活化后，可降解内皮基底膜，使微血管结构完整性破坏，通透性增加渗漏多，促进休克发展[3]。
体内NO是由L-精氨酸经一氧化氮合酶(NDS)催化生成，广泛分布于细胞和组织。它是重要的内源性生物信号和多种细胞信息传递和血管张力的调节因子。NOS是一组同工酶，按功能分为结构型酶(cNOS)和诱导型酶(iNOS)两种，前者催化作用短而迅速产生微量NO为该酶的生理保护形式，后者在细胞因子、免疫性刺激等条件下催化作用持续时间长产生NO量大，为该酶的病理损害形式。血管内皮存在cNOS和iNOS两种活性，因此内皮细胞具有调控NO的作用。内毒素超抗原可激活单核巨噬细胞和内皮细胞诱导iNOS mRNA表达产生过量NO，尽管大量研究显示NO过量合成导致心肌收缩力下降、外周血管阻力下降和系统性低血压，参与脓毒性休克血管低反应性的形成，但是无论采用特异性iNOS抑制剂还是非特异性的NOS抑制剂均不能完全恢复血管的低反应状态。最近的研究提示，NO在脓毒性休克发病机制中的作用较为复杂。既存在有利一面，又存在有害的一面。由于缺乏治疗监测的工具，较难将NO作为脓毒性休克治疗的靶点[4，5]。
另外，内皮素系统和凝血系统在脓毒性休克的发病中亦起着十分重要的作用。激活的内皮细胞和单核细胞可释放大量的组织因子，其启动外源性凝血途径在微循环中形成广泛的微血栓，微血栓可加重内皮损伤进一步促进凝血，形成正反馈式的恶性循环[6]。
内毒素亦可与内皮细胞相互作用导致内皮功能障碍，激活内皮素系统，使ET含量升高，与ARDS、心功能不良、内脏低灌流和DIC密切相关[7]。
2 治疗方面
在微循环学说和炎症失控学说的指导下，脓毒性休克的治疗又被赋予新的内容。
2.1 液体复苏 大量的人体和动物实验证明积极地血容量复苏是脓毒性休克治疗的焦点。由于血管扩张和毛细血管渗漏增加，大多数病人需要1～2L的胶体或4～8L的晶体溶液恢复循环血量。尽快使平均动脉压维持在65～75mmHg左右，改善器官灌注。临床表现改善尿量增加血乳酸水平下降是治疗有效的最好指标[8]。
2.2 控制感染 包括必要的外科干预(坏死组织器官切除、切开引流)和抗生素使用。选择抗生素要仔细考虑：(1)最有可能感染的来源；(2)最有可能的病原体；(3)病人的免疫功能状态；(4)抗生素的敏感性。必要时考虑联合用药[9]。
2.3 应用血管活性药物 液体复苏疗效欠佳的病人考虑使用血管活性药物。好的血管活性药物可以快速使平均动脉压升至65～75mmHg，改善组织的血液灌流，增加氧供。目前，多巴胺是否可作为脓毒性休克低血压治疗的一线药物仍存在争议。因为至今并没有足以令人信服的证据支持低剂量多巴胺可作为脓毒性休克的常规用药，最近一随机安慰剂对照的临床试验证明低剂量多巴胺并不能阻止肾衰的发生，并且它可以减少消化黏膜的血灌注量。接受多巴胺治疗的病人仍持续出现低血压，因此不推荐使用低剂量多巴胺[10，11]。相反，有证据表明去甲肾上腺素在治疗脓毒性休克低血压方面优于多巴胺。在脓毒性休克微循环扩张状态下，去甲肾上腺素确实可以改善内脏血流，增加肾小球滤过率和尿量，降低血乳酸水平所以没有理由害怕使用去甲肾上腺素，但要注意去甲肾上腺素用量宜在0.05～5μg/(kg·min)，使用持续时间不宜长[8，12]。
加压素(垂体后叶素)是最近提出用于治疗脓毒性休克的血管活性药物，剂量在0.01～0.04u/min时可改善肾功增加尿量，降低肺血管阻力，当使用剂量大于0.04u/min时，可导致明显不利的作用。因为对此药的临床试验规模尚小，目前尚不能做出更为肯定的评价，需大量试验证明其疗效[13]。
2.4 抗炎策略 是针对炎性失控学说提出的崭新治疗原则。传统的观点认为脓毒性休克皮质激素的用量宜大，可达正常用量的10～20倍。但是最近的研究发现大剂量的皮质激素抗炎效果并不理想，相反中等剂量的皮质激素能收到良好的疗效如改善循环状态，提高生存率，使用抗内毒素抗体、抗TNF抗体、IL-1受体拮抗剂，虽然在动物模型中取得令人鼓舞的结果，但在临床试验中结果令人沮丧[14，15]。这就说明脓毒症的发生绝不是某一种或几种细胞因子的增高或下降能所解释的，也不会由于某种炎症介质的阻断或补充而得到纠正。从总体来看，治疗策略应当是通过多水平抑制过度释放的炎症介质，下调激活的炎症细胞，同时积极补充内源性抑制物或免疫调节剂，尽可能恢复炎症介质与内源性抑制剂的平衡，从而使炎症反应局限及免疫功能重建。在此原则指导下，最近的研究提示静脉输入免疫球蛋白、调理机体免疫功能收到良好效果，降低了脓毒性休克的死亡率[16]。
2.5 抗凝治疗 最近一多中心随机安慰剂对照的临床试验证明激活的蛋白C可降低死亡风险20%是一种很有希望的药物，其主要作用机制就是抗凝血和抗炎[17，18]。
3 小结
脓毒性休克是常见的危急重症。尽管有许多有力的治疗措施，但由于它的发病机制尚未完全明了，患者的死亡率仍很高。只有彻底阐明其发生机制，才有可能寻找出新的治疗靶点。
【参考文献】
1 Llewelyn M,Cohen J.Superantigens: microbial agents that corrupt immunity.Lancet Infect Dis,2002,2(3):156-162.
2 Cameron SB,Nawijn MC,Kum WW,et al.Regulation of helper T cell responses to staphylococcal superantigens.Eur Cytokine Netw,2001,12(2):210-222.
3 Opdenakker G.New insights in the regulation of leukocytosis and the role played byleukocytes in septic shock.Verh K Acad Geneeskd Belg,2001,63(6):531-538.
4 Feihl F,Waeber B,Liaudet L.Is nitric oxide overproduction the target of choice for the management of septic shock? Pharmacol Ther,2001,91(3):179-213.
5 Vincent JL,Zhang H,Szabo C,et al.Effects of nitric oxide in septic shock.Am J Respir Crit Care Med,2000,161(6):1781-1785.
6 Vallet B,Wiel E.Endothelial cell dysfunction and coagulation.Crit Care Med,2001,29(7 Suppl):S36-41.
7 Wanecek M,Weitzberg E,Rudehill A,et al.The endothelin system in septic and endotoxin shock.Eur J Pharmacol,2000,27,407(1-2):1-15.
8 Fitch SJ,Gossage JR.Optimal management of septic shock.Rapid recognition and institution of therapy are crucial.Postgrad Med,2002,111(3):53-56,59-60,63-64.
9 Simon D,Trenholme G.Antibiotic selection for patients with septic shock.Crit Care Clin,2000r,16(2):215-231.
10 Meier-Hellmann A,Sakka SG,Reinhart K.Catecholamines and splanchnic perfusion.Schweiz Med Wochenschr,2000,16,130(50):1942-1947.
11 Reinhart K,Sakka SG,Meier-Hellmann A.Haemodynamic management of a patient with septic shock.Eur J Anaesthesiol,2000,17(1):6-17.
12 Bellomo R,Giantomasso DD.Noradrenaline and the kidney: friends or foes? Crit Care,2001,5(6):294-298.
13 Holmes CL,Patel BM,Russell JA,et al.Physiology of vasopressin relevant to management of septic shock.Chest,2001,120(3):989-1002.
14 Freeman BD,Natanson C.Anti-inflammatory therapies in sepsis and septic shock.Expert Opin Investig Drugs,2000,9(7):1651-1663.
15 Annane D.Corticosteroids for septic shock.Crit Care Med,2001,29(7 Suppl):S117-120.
16 Werdan K.Pathophysiology of septic shock and multiple organ dysfunction syndrome and various therapeutic approaches with special emphasis on immunoglobulins.Ther Apher,2001,5(2):115-122.
17 Opal SM,Kessler CM,Roemisch J,et al.Antithrombin,heparin,and heparan sulfate.Crit Care Med,2002 May,30(5 Suppl):S325-331.
18 Bernard GR,Vincent JL.Efficacy and safty of reconmbinant human activated protein C for severe sepsis.N Engl J Med,2001,344(10):699-709.
(编辑：乔 晓)
作者单位： 710061 陕西西安，西安交通大学医学院附属第一医院普通外科, http://www.100md.com(车向明(综述)，王曙逢)