口腔崩解片：新剂型新思路
尽管近年来新化学实体的开发速度有明显下降的趋势，但是制剂的开发，特别是特种制剂的开发却方兴未艾。其中，口服固体速释制剂成为近年新药研发的一个热点，分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口腔速释片、口腔速溶片、自乳化释药系统、舌下片等等不断涌现。特别是口腔崩解片Orakky dissokving tabkets，简称ODT，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为剂型开发的重点。
ODT克服传统片剂之缺陷
作为传统剂型的片剂，但因片剂加压成型，崩解较慢，生物利用度较低，且部分患者吞服较为困难，因而片剂的推广使用在一定程度上受到限制。据统计，有50%的病人对于制剂处方感到不适意；有30%的病人感觉片剂和胶囊难于吞咽或者有吞咽困难，特别是老年人和儿童。据美国的专家称，病人对于药品制剂的不适应性导致美国经济每年的损失达到1000亿美元，影响住院病人中10%的人数，而这也多少影响了制药企业的声誉。
, http://www.100md.com ODT就在这种背景下应运而生。相对于传统的片剂，其拥有两个明显的优势：一是不用吞咽，二是快速溶出和吸收，崩解速度一般在15～30秒。比如治疗帕金森氏病最有效的一线药物卡比多巴，该药为左旋多巴的脱羧酶抑制剂，与左旋多巴合用能使左旋多巴达到治疗作用所需的剂量减少75%，使左旋多巴在外周代谢为多巴胺的活性降低，减少由进入外周组织所带来的呕吐、不自主运动等副作用。但对于中、重度帕金森氏病患者来说，在症状较严重时自主咀嚼吞咽存在困难，传统片剂他们很难接受；而如果将卡比多巴左旋多巴复方制成ODT，病人不需要水服用，放入舌上遇唾液即可迅速崩解并随吞咽动作入胃起效。
ODT建立起良好市场口碑
自从上世纪80年代以来，全球已经有超过80个ODT产品上市，销售额达到了10亿美元。
有调查显示，和普通药品制剂相比，有88%的病人倾向于使用ODT。而欧加农公司曾经进行过一个涉及4000病人的调查，调查发现有50%以上有忧郁症的病人称喜欢使用ODT并感觉使用起来比较方便。
, 百拇医药
病患的药品消费倾向对ODT市场来说不啻于莫大的鼓励和推动。专家估计，ODT市场2006年的销售额将增长40%，达到16亿美元。从新制剂的角度来看，ODT的出现不仅利于病人，还可以使药企延长某些产品的生命周期，扩大产品品牌的声誉，最终可能有利于将处方药物转变称为OTC药物。
ODT申报及研发应慎重
从美国、英国以及瑞典上市的ODT来看，专家提出了几个值得注意的方面：
一是ODT的申报依据。主药中既有水溶性药物也有难溶性药物，虽然部分中文文献从主药的溶解性角度将ODT分类为口腔速崩片和口腔速溶片，但这在国外并未加以细分，而是统称为“Orakky disintegrating tabkets”或“Rapidky disintegrating tabkets”，FDA更是单独确定了“Orakky disintegrating tabkets”的剂型名称。因此，按此剂型申报新药是有一定依据的，剂型可直接翻译为“口腔崩解片”。
, 百拇医药
二是ODT制剂的商品名一般均后面添加一显示该口腔崩解特性的词缀，比如是过敏、消化、精神神经、心血管、肌松药、肿瘤止吐药等方面的适应症，以标示该类制剂的研发并非针对某些特定适应症，而仅仅作为普通制剂(可能仅对于吞水即呕的癌症化疗病人而言具一定的服用优势)。
三是ODT改变了制剂味苦的传统观念，其在口中迅速崩解为口感清凉的细粒，有效掩盖了药物本身的不良味感，大大提高了患者尤其是儿童患者的接受程度，适用于需急速起效且有效浓度与中毒浓度相差较大的药物，如一些战伤急救药、非甾体抗炎药、解痉止吐药及镇痛药等。另外，苦涩感或刺激性味道较重的药物则不宜制成ODT，特别是对于苦味较大的药物仅仅加芳香剂或矫味剂是不足以改善口感的。
近年来，随着企业对药物新剂型研发的重视，ODT的申报量也逐渐增多，但其中也存在盲目性。比如将大剂量药物制成口腔崩解片，为保证崩解时限，需要加入大量的辅料，使得本来可以1片口服的药物需要制成多片ODT，给临床用药带来不便；又如一些具有难以掩盖的强烈苦味或异味的药物制成ODT，如不采取特殊的掩味技术，则其临床顺应性将存在问题。因此，ODT的研发还是应根据药品本身特点、患者的实际需要以及临床顺应性加以综合考虑。
, 百拇医药
ODT研发面临挑战
当前，ODT的研发面临着挑战：
一是矫味。在实际操作上，ODT的矫味使用甜味剂和香精香料。技术上仍然沿用沸腾床包衣技术、喷雾干燥技术和凝聚技术等，另外还有一些奇特的技术，比如标准的沸腾床技术、The Coating Pkace技术等。而最近出现了多孔技术(pore-formertechnokogy)，可以加快崩解速度，掩盖药物的不良味道和气味，改善包衣产品的感官反应。
二是快速崩解性。ODT最显著的特点是快速崩解，所以开发新技术时往往着眼于加快崩解速度，而可能会忽视其他的一些需求。例如使用冷冻干燥技术提高片剂的脆碎度和吸湿性是ODT片剂的基本要求，但是其生产过程可能效率比较低，对生产条件如温度、湿度、包装的设备要求、环境等的要求都比较高。比如生产属于ODT类的泡腾片时，湿度往往要控制在20%RH以下，条件很苛刻也不易做到。请作者速与本报编辑联系
, 百拇医药
附录
当今国际市场的一些ODT产品
Par制药公司PRX的合作伙伴Amide制药公司已获得FDA关于批准其15毫克、30毫克和45毫克米氮平(mirtazapine)ODT简化新药申请的通知。该产品系由Par公司的全资子公司Kaki公司开发。米氮平ODT是欧加农公司开发的抗抑郁剂，商品名为Remeron SokTab。在美国，米氮平ODT的年销售额约达9000万美元。
先灵葆雅公司于2003年6月在美国上市了地洛他定5mgODT，其适应症为治疗成人和12岁及以上儿童常年性室内变应原和季节性室外变应原引起的变态反应症状、慢性特发性荨麻疹(CIU)或原因不明的荨麻疹，是第一个抗组胺处方药口服崩解制剂，特别适合那些吞咽药片困难或不一定能迅速得到水的变态反应患者。
葛兰素威康制药公司的昂丹司琼(ondansetron)新的ODT商品名为Zofran，已获得了FDA的许可。同传统的昂丹司琼片剂一样，该品适用于预防产生中度催吐作用的化疗(成人和4岁以上儿童)和放疗(成人)引起的恶心和呕吐，以及手术后(成人)的恶心和呕吐。本品作为处方药物于1999年3月已经在美国上市。
医药经济报2006年 第12期, 百拇医药
ODT克服传统片剂之缺陷
作为传统剂型的片剂，但因片剂加压成型，崩解较慢，生物利用度较低，且部分患者吞服较为困难，因而片剂的推广使用在一定程度上受到限制。据统计，有50%的病人对于制剂处方感到不适意；有30%的病人感觉片剂和胶囊难于吞咽或者有吞咽困难，特别是老年人和儿童。据美国的专家称，病人对于药品制剂的不适应性导致美国经济每年的损失达到1000亿美元，影响住院病人中10%的人数，而这也多少影响了制药企业的声誉。
, http://www.100md.com ODT就在这种背景下应运而生。相对于传统的片剂，其拥有两个明显的优势：一是不用吞咽，二是快速溶出和吸收，崩解速度一般在15～30秒。比如治疗帕金森氏病最有效的一线药物卡比多巴，该药为左旋多巴的脱羧酶抑制剂，与左旋多巴合用能使左旋多巴达到治疗作用所需的剂量减少75%，使左旋多巴在外周代谢为多巴胺的活性降低，减少由进入外周组织所带来的呕吐、不自主运动等副作用。但对于中、重度帕金森氏病患者来说，在症状较严重时自主咀嚼吞咽存在困难，传统片剂他们很难接受；而如果将卡比多巴左旋多巴复方制成ODT，病人不需要水服用，放入舌上遇唾液即可迅速崩解并随吞咽动作入胃起效。
ODT建立起良好市场口碑
自从上世纪80年代以来，全球已经有超过80个ODT产品上市，销售额达到了10亿美元。
有调查显示，和普通药品制剂相比，有88%的病人倾向于使用ODT。而欧加农公司曾经进行过一个涉及4000病人的调查，调查发现有50%以上有忧郁症的病人称喜欢使用ODT并感觉使用起来比较方便。
, 百拇医药
病患的药品消费倾向对ODT市场来说不啻于莫大的鼓励和推动。专家估计，ODT市场2006年的销售额将增长40%，达到16亿美元。从新制剂的角度来看，ODT的出现不仅利于病人，还可以使药企延长某些产品的生命周期，扩大产品品牌的声誉，最终可能有利于将处方药物转变称为OTC药物。
ODT申报及研发应慎重
从美国、英国以及瑞典上市的ODT来看，专家提出了几个值得注意的方面：
一是ODT的申报依据。主药中既有水溶性药物也有难溶性药物，虽然部分中文文献从主药的溶解性角度将ODT分类为口腔速崩片和口腔速溶片，但这在国外并未加以细分，而是统称为“Orakky disintegrating tabkets”或“Rapidky disintegrating tabkets”，FDA更是单独确定了“Orakky disintegrating tabkets”的剂型名称。因此，按此剂型申报新药是有一定依据的，剂型可直接翻译为“口腔崩解片”。
, 百拇医药
二是ODT制剂的商品名一般均后面添加一显示该口腔崩解特性的词缀，比如是过敏、消化、精神神经、心血管、肌松药、肿瘤止吐药等方面的适应症，以标示该类制剂的研发并非针对某些特定适应症，而仅仅作为普通制剂(可能仅对于吞水即呕的癌症化疗病人而言具一定的服用优势)。
三是ODT改变了制剂味苦的传统观念，其在口中迅速崩解为口感清凉的细粒，有效掩盖了药物本身的不良味感，大大提高了患者尤其是儿童患者的接受程度，适用于需急速起效且有效浓度与中毒浓度相差较大的药物，如一些战伤急救药、非甾体抗炎药、解痉止吐药及镇痛药等。另外，苦涩感或刺激性味道较重的药物则不宜制成ODT，特别是对于苦味较大的药物仅仅加芳香剂或矫味剂是不足以改善口感的。
近年来，随着企业对药物新剂型研发的重视，ODT的申报量也逐渐增多，但其中也存在盲目性。比如将大剂量药物制成口腔崩解片，为保证崩解时限，需要加入大量的辅料，使得本来可以1片口服的药物需要制成多片ODT，给临床用药带来不便；又如一些具有难以掩盖的强烈苦味或异味的药物制成ODT，如不采取特殊的掩味技术，则其临床顺应性将存在问题。因此，ODT的研发还是应根据药品本身特点、患者的实际需要以及临床顺应性加以综合考虑。
, 百拇医药
ODT研发面临挑战
当前，ODT的研发面临着挑战：
一是矫味。在实际操作上，ODT的矫味使用甜味剂和香精香料。技术上仍然沿用沸腾床包衣技术、喷雾干燥技术和凝聚技术等，另外还有一些奇特的技术，比如标准的沸腾床技术、The Coating Pkace技术等。而最近出现了多孔技术(pore-formertechnokogy)，可以加快崩解速度，掩盖药物的不良味道和气味，改善包衣产品的感官反应。
二是快速崩解性。ODT最显著的特点是快速崩解，所以开发新技术时往往着眼于加快崩解速度，而可能会忽视其他的一些需求。例如使用冷冻干燥技术提高片剂的脆碎度和吸湿性是ODT片剂的基本要求，但是其生产过程可能效率比较低，对生产条件如温度、湿度、包装的设备要求、环境等的要求都比较高。比如生产属于ODT类的泡腾片时，湿度往往要控制在20%RH以下，条件很苛刻也不易做到。请作者速与本报编辑联系
, 百拇医药
附录
当今国际市场的一些ODT产品
Par制药公司PRX的合作伙伴Amide制药公司已获得FDA关于批准其15毫克、30毫克和45毫克米氮平(mirtazapine)ODT简化新药申请的通知。该产品系由Par公司的全资子公司Kaki公司开发。米氮平ODT是欧加农公司开发的抗抑郁剂，商品名为Remeron SokTab。在美国，米氮平ODT的年销售额约达9000万美元。
先灵葆雅公司于2003年6月在美国上市了地洛他定5mgODT，其适应症为治疗成人和12岁及以上儿童常年性室内变应原和季节性室外变应原引起的变态反应症状、慢性特发性荨麻疹(CIU)或原因不明的荨麻疹，是第一个抗组胺处方药口服崩解制剂，特别适合那些吞咽药片困难或不一定能迅速得到水的变态反应患者。
葛兰素威康制药公司的昂丹司琼(ondansetron)新的ODT商品名为Zofran，已获得了FDA的许可。同传统的昂丹司琼片剂一样，该品适用于预防产生中度催吐作用的化疗(成人和4岁以上儿童)和放疗(成人)引起的恶心和呕吐，以及手术后(成人)的恶心和呕吐。本品作为处方药物于1999年3月已经在美国上市。
医药经济报2006年 第12期, 百拇医药