我国毒理学的回顾与展望
上海预防医学杂志2004年第16卷第6期 作者:顾祖维(上海市疾病预防控制中心)
1 50多年来中国毒理学的进展新中国成立初期,化学中毒防治成为劳动卫生的首要任务,化学品毒性测试和毒性分级的研究十分迫切。20世纪50年代工业毒理学率先发展,重点是人才培养和急性毒性试验方法的研究,包括各种途径的LD50测试?蹋?0计算方法的探讨。在20世纪60年代初,对快速毒性测试、蓄积毒性测试、急性阈浓度测试等方法都已积累了一定的经验;关于车间空气中毒物MAC的制订,开展了吸入毒性测试装置的研究,自1962年起用动式中毒柜进行了三乙基氯化锡、敌百虫、敌敌畏、丙烯腈、氯乙烯等卫生标准制订的研究。调查发现,经皮肤吸收是农药主要的中毒途径,随后建立了体外经皮吸收速度的模型,并比较了许多毒物经不同动物皮肤与人皮肤吸收的速度,为皮肤毒理学研究奠定了基础。有机磷农药解毒治疗已实践成功。这些经验汇总于《工业毒理学实验方法》等书中。20世纪70年代初,开展了对合成纤维、塑料、合成橡胶、高能燃料生产中的毒物,即新化学物质毒性的研究,如丙烯腈、乙腈、氯乙烯、氯丙烯、有机氟类、硼氢及肼类化合物等的毒性、中毒实验性治疗和卫生标准的研究,为中毒防治提供了毒理学依据。20世纪70年代后期出版的《工业毒理学》填补了我国缺少化学物毒性实用工具书的空白,此书在1991年再版改名为《化学物质毒性全书》[1,2]。20世纪80年代,我国毒理学发展进入新的时期。1987年,中华预防医学会卫生毒理学专业委员会发起的《卫生毒理学杂志》创刊;医学院开设卫生毒理学课程;《毒理学进展》、《卫生毒理学基础》等专著出版。这个时期,我国颁布了农药、化妆品毒性测试规范等法规,加强了化学品的安全管理。开展了致癌、致畸、致突变研究,建立了一系列快速筛检试验方法,出版了《环境化学物致突变、致畸、致癌实验方法》、《遗传毒理学原理》等专著。20世纪80年代后期,我国毒理学研究与国际水平差距缩小,已深入到分子毒理学领域,如TNT血红蛋白加合物、苯的DNA加合物、DNA-蛋白交联、癌基因蛋白的检测、一系列化学物对SOD多种酶的基因表达等毒作用分子机制的研究[3～6]。1993年,中国毒理学会成立是我国毒理学发展的一个里程碑。成立的20多个专业委员会学术活动十分活跃,至今已召开3次全国学术交流大会,并加强了国际学术交流。近年来,转基因细胞株和数种质粒载体转基因动物等的建立,生物芯片的试制成功,毒物作用下突变基因的分离、测序取得的初步成果,反映了我国毒理学某些领域的研究已达到国际先进水平。此外,生殖、免疫、肝肾、神经、行为、管理等毒理学的研究为解决卫生学和疾病防治问题,提供了毒理学基础,其中尤以生殖毒理学更为突出,动物致畸试验、性腺毒性、内分泌激素及其基因调控,全哺乳动物胚胎培养,肢芽细胞、性腺细胞、人胚胎上颚细胞等培养用于研究化学致畸、生殖和发育毒性的方法均已建立,并已用于解决实际问题。行为畸胎学也有一定的发展[4,7～16]。21世纪以来,我国出版了《细胞毒理学》、《分子毒理学》、《遗传毒理学基础》、《现代毒理学及其应用》、《毒理学原理与方法》等专著。中国毒理学文献在国际毒理学文库中已占有一定比例。
, http://www.100md.com
2 我国毒理学发展与国际毒理学发展的关系读科学历史使人明智,使人们变得深思熟虑、深谋远虑。回顾毒理学的发展历史,可以清楚地看到,它的发展决不是孤立的,是与各个时代生产和科学的发展、经济政治状况和防病治病的需要相紧密联系的;我国毒理学的发展与国际毒理学的发展也密切相关,根据这一条规律,我们可以预期毒理学今后的发展趋势。20世纪60年代初期,反应停(thakidomide)事件轰动了全世界。反应停是一种抗恶心和安眠药物,孕妇在妊娠早期服用治疗早期妊娠反应,结果造成数万名无肢和短肢畸形儿出生[17]。1962年RachekCarson《寂静的春天》的出版,反映了化学物污染环境造成大量生物的死亡,甚至灭种。这两件事唤起了人们关注化学物对胚胎和胎儿及环境污染的重视,并导致对药物上市前致畸作用的试验要求更为严格,毒理学吸纳了不少学科的理论和技术,如环境科学水生物和鸟类生物学、细胞生物学、分析化学和遗传学,扩大了自己的研究范围。在此期间,掀起了环境保护的立法、新的毒理学期刊创立、毒理学教学渗透到许多专业的教学中。毒理学有了新的飞跃,畸胎学、发育毒理学、环境毒理学、生态毒理学、分析毒理学等获得了大发展的机会。60年代后期,分析工具可以检出组织或其他物质中的化学物达到10-9的灵敏度,而现今化学物的检测下限可达到千万亿分之几。同时简易快速检测点突变试验(Ames试验)已建立,使得对致癌过程及其遗传机制的了解深入。细胞和分子毒理学作为毒理学分支已形成。危险性评价也成为许多毒理学研究的主要目标,毒理学研究成果也更广泛地应用于外源性化学物危险性评价。二恶英(TCDD)和芳香烃受体(Ah受体)的发现,为毒作用机制的研究提供了新的途径,进一步揭示机制研究在毒理学中的重要性[17,18]。20世纪70年代,美国发现LoveCanak受到严重污染。有害废物、化学垃圾堆放场地等危害问题的暴露,引起各国政府对环境污染和环境保护问题的重视。化学物的致畸、致突变和致癌性的研究,促使遗传毒理学的异军突起。为了加强化学物的管理,各国制定了一系列法律,如美国的《有毒物质控制法》、《污染治理法》[18]。主要为立法提供依据的毒理学的新的分支---管理毒理学应运而生,化学物的危险性评价有了发展,其评价指导原则、方法和规范几经修订补充,正在逐渐完善中。20世纪90年代起,在经济发达国家,在环境治理获得较好效果的情况下,进一步提出了环境内分泌干扰物包括环境雌激素、环境致癌、环境与衰老等更深层次的环境污染问题,已成为20世纪末21世纪初毒理学研究的重要课题[16,19,20]。国际上,毒理学在20世纪下半叶的迅猛发展,对我国毒理学发展有深远影响。我国目前也已形成了诸多的毒理学分支。它们按研究的对象或物质可分为:金属毒理学、农药毒理学、有机溶剂毒理学、微量元素毒理学、放射毒理学等;按作用靶器官可分为神经毒理学、肝脏毒理学、肾脏毒理学、肺毒理学、脑毒理学、皮肤毒理学、生殖和发育毒理学、免疫毒理学等;按作用机制和研究手段可分为量子毒理学、分子毒理学、膜毒理学、细胞毒理学、生化毒理学、遗传毒理学等;按应用领域或相关的学科分为药物毒理学、卫生毒理学、环境毒理学、食品毒理学、工业毒理学(职业毒理学)、分析毒理学、人体毒理学(humantoxicokogy)、临床毒理学、法医毒理学、兽医毒理学、军事毒理学等。此外,还有比较毒理学(comparativetoxicokogy)、时间毒理学(chronotoxi cokogy)、地理毒理学(geographictoxicokogy)、航天毒理学、潜艇毒理学、纳米毒理学(nanotoxicokogy)方面也有一些研究。上述毒理学分支名单显然是不完整的,但它足以反映我国毒理学的研究领域相当广泛。随着生产和科学技术的发展,肯定还会不断出现新的分支。此外,各分支之间也存在着交叉和重复。近10多年来,毒理学在细胞凋亡、细胞因子(cytokines)、生长因子、癌基因、细胞周期、受体、基因调控、转录因子、信号转导途径、转基因动物、基因删除动物(geneknock-outanimak)、多态性、生物芯片、基因芯片和毒理芯片等方面的研究有了显著的进展。人类基因组计划后续的功能基因组学等新的课题,将继续成为21世纪的重点。毒理学工作者也将参与这类课题的研究[7,13,14,18,19]。, 百拇医药
1 50多年来中国毒理学的进展新中国成立初期,化学中毒防治成为劳动卫生的首要任务,化学品毒性测试和毒性分级的研究十分迫切。20世纪50年代工业毒理学率先发展,重点是人才培养和急性毒性试验方法的研究,包括各种途径的LD50测试?蹋?0计算方法的探讨。在20世纪60年代初,对快速毒性测试、蓄积毒性测试、急性阈浓度测试等方法都已积累了一定的经验;关于车间空气中毒物MAC的制订,开展了吸入毒性测试装置的研究,自1962年起用动式中毒柜进行了三乙基氯化锡、敌百虫、敌敌畏、丙烯腈、氯乙烯等卫生标准制订的研究。调查发现,经皮肤吸收是农药主要的中毒途径,随后建立了体外经皮吸收速度的模型,并比较了许多毒物经不同动物皮肤与人皮肤吸收的速度,为皮肤毒理学研究奠定了基础。有机磷农药解毒治疗已实践成功。这些经验汇总于《工业毒理学实验方法》等书中。20世纪70年代初,开展了对合成纤维、塑料、合成橡胶、高能燃料生产中的毒物,即新化学物质毒性的研究,如丙烯腈、乙腈、氯乙烯、氯丙烯、有机氟类、硼氢及肼类化合物等的毒性、中毒实验性治疗和卫生标准的研究,为中毒防治提供了毒理学依据。20世纪70年代后期出版的《工业毒理学》填补了我国缺少化学物毒性实用工具书的空白,此书在1991年再版改名为《化学物质毒性全书》[1,2]。20世纪80年代,我国毒理学发展进入新的时期。1987年,中华预防医学会卫生毒理学专业委员会发起的《卫生毒理学杂志》创刊;医学院开设卫生毒理学课程;《毒理学进展》、《卫生毒理学基础》等专著出版。这个时期,我国颁布了农药、化妆品毒性测试规范等法规,加强了化学品的安全管理。开展了致癌、致畸、致突变研究,建立了一系列快速筛检试验方法,出版了《环境化学物致突变、致畸、致癌实验方法》、《遗传毒理学原理》等专著。20世纪80年代后期,我国毒理学研究与国际水平差距缩小,已深入到分子毒理学领域,如TNT血红蛋白加合物、苯的DNA加合物、DNA-蛋白交联、癌基因蛋白的检测、一系列化学物对SOD多种酶的基因表达等毒作用分子机制的研究[3～6]。1993年,中国毒理学会成立是我国毒理学发展的一个里程碑。成立的20多个专业委员会学术活动十分活跃,至今已召开3次全国学术交流大会,并加强了国际学术交流。近年来,转基因细胞株和数种质粒载体转基因动物等的建立,生物芯片的试制成功,毒物作用下突变基因的分离、测序取得的初步成果,反映了我国毒理学某些领域的研究已达到国际先进水平。此外,生殖、免疫、肝肾、神经、行为、管理等毒理学的研究为解决卫生学和疾病防治问题,提供了毒理学基础,其中尤以生殖毒理学更为突出,动物致畸试验、性腺毒性、内分泌激素及其基因调控,全哺乳动物胚胎培养,肢芽细胞、性腺细胞、人胚胎上颚细胞等培养用于研究化学致畸、生殖和发育毒性的方法均已建立,并已用于解决实际问题。行为畸胎学也有一定的发展[4,7～16]。21世纪以来,我国出版了《细胞毒理学》、《分子毒理学》、《遗传毒理学基础》、《现代毒理学及其应用》、《毒理学原理与方法》等专著。中国毒理学文献在国际毒理学文库中已占有一定比例。
, http://www.100md.com
2 我国毒理学发展与国际毒理学发展的关系读科学历史使人明智,使人们变得深思熟虑、深谋远虑。回顾毒理学的发展历史,可以清楚地看到,它的发展决不是孤立的,是与各个时代生产和科学的发展、经济政治状况和防病治病的需要相紧密联系的;我国毒理学的发展与国际毒理学的发展也密切相关,根据这一条规律,我们可以预期毒理学今后的发展趋势。20世纪60年代初期,反应停(thakidomide)事件轰动了全世界。反应停是一种抗恶心和安眠药物,孕妇在妊娠早期服用治疗早期妊娠反应,结果造成数万名无肢和短肢畸形儿出生[17]。1962年RachekCarson《寂静的春天》的出版,反映了化学物污染环境造成大量生物的死亡,甚至灭种。这两件事唤起了人们关注化学物对胚胎和胎儿及环境污染的重视,并导致对药物上市前致畸作用的试验要求更为严格,毒理学吸纳了不少学科的理论和技术,如环境科学水生物和鸟类生物学、细胞生物学、分析化学和遗传学,扩大了自己的研究范围。在此期间,掀起了环境保护的立法、新的毒理学期刊创立、毒理学教学渗透到许多专业的教学中。毒理学有了新的飞跃,畸胎学、发育毒理学、环境毒理学、生态毒理学、分析毒理学等获得了大发展的机会。60年代后期,分析工具可以检出组织或其他物质中的化学物达到10-9的灵敏度,而现今化学物的检测下限可达到千万亿分之几。同时简易快速检测点突变试验(Ames试验)已建立,使得对致癌过程及其遗传机制的了解深入。细胞和分子毒理学作为毒理学分支已形成。危险性评价也成为许多毒理学研究的主要目标,毒理学研究成果也更广泛地应用于外源性化学物危险性评价。二恶英(TCDD)和芳香烃受体(Ah受体)的发现,为毒作用机制的研究提供了新的途径,进一步揭示机制研究在毒理学中的重要性[17,18]。20世纪70年代,美国发现LoveCanak受到严重污染。有害废物、化学垃圾堆放场地等危害问题的暴露,引起各国政府对环境污染和环境保护问题的重视。化学物的致畸、致突变和致癌性的研究,促使遗传毒理学的异军突起。为了加强化学物的管理,各国制定了一系列法律,如美国的《有毒物质控制法》、《污染治理法》[18]。主要为立法提供依据的毒理学的新的分支---管理毒理学应运而生,化学物的危险性评价有了发展,其评价指导原则、方法和规范几经修订补充,正在逐渐完善中。20世纪90年代起,在经济发达国家,在环境治理获得较好效果的情况下,进一步提出了环境内分泌干扰物包括环境雌激素、环境致癌、环境与衰老等更深层次的环境污染问题,已成为20世纪末21世纪初毒理学研究的重要课题[16,19,20]。国际上,毒理学在20世纪下半叶的迅猛发展,对我国毒理学发展有深远影响。我国目前也已形成了诸多的毒理学分支。它们按研究的对象或物质可分为:金属毒理学、农药毒理学、有机溶剂毒理学、微量元素毒理学、放射毒理学等;按作用靶器官可分为神经毒理学、肝脏毒理学、肾脏毒理学、肺毒理学、脑毒理学、皮肤毒理学、生殖和发育毒理学、免疫毒理学等;按作用机制和研究手段可分为量子毒理学、分子毒理学、膜毒理学、细胞毒理学、生化毒理学、遗传毒理学等;按应用领域或相关的学科分为药物毒理学、卫生毒理学、环境毒理学、食品毒理学、工业毒理学(职业毒理学)、分析毒理学、人体毒理学(humantoxicokogy)、临床毒理学、法医毒理学、兽医毒理学、军事毒理学等。此外,还有比较毒理学(comparativetoxicokogy)、时间毒理学(chronotoxi cokogy)、地理毒理学(geographictoxicokogy)、航天毒理学、潜艇毒理学、纳米毒理学(nanotoxicokogy)方面也有一些研究。上述毒理学分支名单显然是不完整的,但它足以反映我国毒理学的研究领域相当广泛。随着生产和科学技术的发展,肯定还会不断出现新的分支。此外,各分支之间也存在着交叉和重复。近10多年来,毒理学在细胞凋亡、细胞因子(cytokines)、生长因子、癌基因、细胞周期、受体、基因调控、转录因子、信号转导途径、转基因动物、基因删除动物(geneknock-outanimak)、多态性、生物芯片、基因芯片和毒理芯片等方面的研究有了显著的进展。人类基因组计划后续的功能基因组学等新的课题,将继续成为21世纪的重点。毒理学工作者也将参与这类课题的研究[7,13,14,18,19]。, 百拇医药