作者简介:牟洪军,男,1976 年出生。在读硕士研究生,药师。主要

    从事药物化学研究。

    大黄素抗肿瘤作用的研究进展

    牟洪军1

    张绍峰2

    朱铁梁3

    综述 陈 虹4

    审校

    (

    1

    武警山东总队医院药剂科 ,济南250014 ;

    2

    武警总医院医务部科训科 ,北京 100039 ;

    3

    武警医学院附属医院

    药剂科 ,天津300162 ;

    4

    武警医学院生药学教研室 ,天津300162)

    关键词 大黄素 抗肿瘤

    大黄素主要存在于蓼科大黄、掌叶大黄、唐古特大黄等

    植物的干燥根状茎中 ,其化学名为 1 ,3 ,82三羟基262甲基蒽醌

    (1 ,3 ,82trihydroxy 262methylanthraquinone) 。研究证实 ,大黄素具

    显著的抗肿瘤作用 ,本文综述大黄素( Emodin , EM)的抗肿瘤

    作用的研究进展。

    1 诱导肿瘤细胞凋亡

    EM在许多癌细胞系中都具有抑制细胞增殖作用。研究

    表明 EM对人的宫颈癌细胞具有抑制增殖作用。EM通过增

    加Bu25TK细胞核凝聚、膜联蛋白粘合和 DNA断裂抑制宫颈

    癌细胞DNA的合成和诱导细胞凋亡。这种凋亡是Caspase介

    导的线粒体途径 ,表现在 Caspase23 ,Caspase29 的激活和多聚

    酶的断裂[1 ]。Zhu F等[2 ]

    通过台盼蓝染色排除测定法测定

    EM的细胞毒性 ,利用对膜底的重建的测定估计 EM对恶性

    宫颈癌细胞 HO28910PM细胞的侵入活动 ,结果显示 EM 对

    HO28910PM细胞有细胞毒性 ,并且显著抑制 HO28910PM细胞

    的膜侵入、黏附和迁移。

    EM诱导人恶性肝癌细胞系 Mahlavu PLC PRF 5 和

    HepG2的凋亡 ,并且抑制这3 种细胞的生长具有时间和剂量

    依赖性。EM通过激活 Caspase23 和 Caspase29 导致 DNA断裂

    和凋亡后 ,在细胞中产生了活性氧物质(ROS) ,细胞内线粒体

    跨膜电位降低 ,这表明 ROS和氧化应激在凋亡过程中起重要

    作用。EM通过诱导 ROS的增加 ,线粒体跨膜电位的降低和

    Caspase的激活导致3种肝癌细胞系凋亡[3 ]。

    EM对人早幼粒白血病 HL260 细胞表现出细胞毒性[4 ]

    ,其凋亡特征包括DNA梯度密度增加 ,细胞形态学改变 ,凋亡

    小体出现和亚二倍体细胞增长。EM使 HL260 细胞的抗凋亡

    蛋白 Mcl21 减少 ,而其他的 Bcl22 家族蛋白包括 Bax ,Bcl22 ,Bcl2XL 和Bad保持不变。EM通过对 Caspase23的激活有效地

    诱导 HL260细胞凋亡。

    EM诱导人肺多磷肿瘤细胞系 CH27 凋亡。研究通过细

    胞计量术分析 ,细胞存活测定和粘着斑激酶降解发现 EM导

    致CH27细胞的形态学改变及 sub2G1形成。凋亡过程没涉及

    内源BCL2X(L)蛋白表达的调节 ,但增加了细胞Bak和Bax蛋

    白的表达。研究表明 EM通过Bax凋亡途径和 Fas途径激活

    Caspase 23 , Caspase29 , Caspase28 诱导 CH27 细胞凋亡[5 ]。EM

    诱导人肺癌NCI 2H322 和乳腺癌 MCF 27 细胞的 P450s 1A1 和

    1B1 mRNA 。不诱导人肝癌细胞的 1B1 , mRNA。EM是人肺

    腺癌细胞系 CL5 细胞中 P450 1A1和 1B1 蛋白和 mRNA 的诱

    导剂[6 ]。

    2 逆转肿瘤细胞多药抗药性作用及抗多药耐药

    采用[

    3

    H]2胸苷掺入法测定核苷转运抑制作用 ,EM能抑

    制小鼠艾式腹水癌细胞对[

    3

    H]2胸苷的跨膜转运 ,其 IC50为

    9. 9μmol L。采用MTT法检测细胞毒作用 , EM能增强抗癌

    药物52氟尿嘧啶 ,丝裂霉素和氨甲蝶呤对肝癌BEL27402细胞

    的细胞毒作用并能部分逆转人乳腺癌细胞 MCF 27 Adr 对阿

    霉素的抗药性。采用流式细胞术测定 P 2糖蛋白的功能和表

    达 ,EM增加罗丹明123在MCF 27 Adr细胞中的蓄积并减少其

    外排 ,长时间作用降低了 P 2糖蛋白的表达。实验表明 ,EM逆

    转肿瘤细胞多药抗药性的作用与抑制核苷转运、降低 P 2糖蛋

    白的功能和表达相关[7 ]。EM作为抗肿瘤生化调节剂用于逆

    转肿瘤细胞多药抗药性的作用值得进一步研究。

    胡凯文等[8 ]

    观察了 EM对 K562 A02、 MCF 27 ADR、 HL260

    ADR等多药耐药细胞瘤株的杀伤作用 ,并与相应敏感细胞

    K562、 MCF 27、 HL260进行比较。结果表明 ,对同属蒽醌类化合

    物的阿霉素、柔红霉素耐药的细胞瘤株对 EM仍然敏感 ,而

    且 EM对所选耐药细胞及其对应敏感细胞的杀伤活性几乎

    相同。说明 EM杀伤肿瘤细胞的机制与阿霉素、柔红霉素可

    能不同 ,其具体机理有待于进一步研究。

    3 抑制肿瘤转移相关性质

    PG细胞是一株高转移的人巨细胞肺癌细胞株 ,EM抑制

    PG细胞的增殖 ......