细菌的耐药性

    邢玉斌1

    , 吴晓东2

    , 审校 陈世平

    (1. 解放军总医院, 北京 100853; 2. 中国科学院研究生院, 北京 100039)

    关键词: 细菌; 耐药性; 抗生素; 消毒剂; 耐药机制

    中图分类号: R372 文献标识码: A 文章编号: 100524529 (2002) 0920718203

    因为对感染性疾病的过度恐惧, 人们针对微生物采取了

    “过度的”杀灭措施, 而微生物也通过各种机制来抵抗这种作

    用, 导致了此涨彼消的恶性循环。因而有必要对细菌耐药性

    进行深入研究, 以使人类能处于主动地位。

    1 概 述

    1 . 1 有关概念 不只细菌会产生耐药性, 真菌、支原体等

    微生物也存在耐药性问题。这里主要讲细菌。抗生素是抗感

    染药物最重要的一类, 其含义较狭窄。这里使用“抗生素”代

    表“抗菌药物”、“抗微生物药物”、“抗感染药物”等概念。消毒

    剂也属于药物, 但一般只用于环境和物品的药剂; 而抗生素

    用于人体, 通过血液吸收和运输而发挥作用。细菌的耐药性

    包括对这两大类与之作用的药剂的耐药性和抗性。“耐药性”

    常用于抗生素,“抗性”常用于消毒剂。本文统一使用“耐药

    性” , 因其本质含义是一致的。细菌对某抗生素或消毒剂的耐

    药性也可以简述为某抗生素或消毒剂耐药。

    1 . 2 细菌耐药性普遍存在 大量流行病学调查资料显示,不仅在医院临床, 而且在社区, 细菌耐药性普遍地存在, 并且

    有的地区社区的耐药性要比医院内高。药物对耐药菌的临床

    疗效降低或无效, 对感染性疾病尤其是危重症感染患者构成

    威胁1。随之而来的是, 为治疗耐药性细菌感染的花费不断

    增长, 美国每年治疗耐药性细菌感染费用为 40 多亿美元2。

    人类正面临着“抗生素危机” , 有人预测会出现“无药可用”的

    可怕局面。耐药性的发展趋势, 从细菌来讲, 呈现单一耐药到

    多重耐药趋势; 从药物来讲, 呈现低耐药率到高耐药率的趋

    势; 发展速度是越来越快。以对喹诺酮类药物的耐药性为例,1995 年北京地区临床分离的菌株, 大肠埃希菌和金黄色葡萄

    球菌对诺氟沙星耐药率分别为 32%和 32% , 对环丙沙星耐

    药率分别为 58%和 49% 3。1996 年武汉地区大肠埃希菌对

    环丙沙星耐药率达 44% 4。1997 年上海瑞金医院报道大肠

    埃希菌对氟喹诺酮类耐药率已超过 50% 5。1997 年解放军

    总医院报道大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率从 1994 年的

    41. 9%上升至1997 年达60. 4% 6

    , 可见其耐药发展之快。目

    前, 耐甲氧西林葡萄球菌 (MRS)、耐青霉素肺炎链球菌

    (PRP)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、产超广谱 B 2内酰胺酶

    (ESBL s) 的革兰阴性杆菌、持续高产é 型 B 2内酰胺酶

    (AmpC)的革兰阳性杆菌的耐药问题是非常突出的7。

    1 . 3 耐药性产生的主要外因 抗生素在感染性疾病的治

    收稿日期: 2001212212 ; 修订日期: 2002204225

    疗上发挥着重要作用, 但由于受人类中心主义思想的支配,抗生素被滥用了。现在各种药店和商场可以随意购买抗生

    素; 在饲料中加抗生素也很常见。随着滥用越来越严重和普

    遍, 细菌耐药性也越来越严重和普遍; 而且细菌的多重耐药

    性增加、致病力增强。虽然人类可以生产更多更新的抗生素

    来对付细菌, 但细菌产生耐药性的变异速度更惊人(几小时

    或几天) , 而生产一种新抗生素从研究到临床使用至少需要

    几年。滥用抗生素越严重, 细菌的变异速度和适应能力也就

    越发展。同时, 人们卫生观念的“提高” , 使消毒剂的不合理应

    用也日益严重, 更加重了细菌耐药的状况。这些情况可以称

    之为选择性压力8。

    2 细菌对抗生素的耐药机制

    2 . 1 细菌耐药的生化机制 (1)灭活作用: 通过水解或修

    饰作用破坏抗生素的活性, 如分解青霉素的酶或改变氨基糖

    苷类抗生素结构的酶。 (2) 靶位改变: 与抗生素结合的有效

    部位变异使药物不敏感而细菌的生理功能正常, 如 sRNA 甲

    基化而抑制红霉素结合, 青霉素结合蛋白改变导致对 B 2内酰

    胺类抗生素耐药。 (3)药物积累不足: 细菌膜蛋白功能改变,破坏药物吸收或增加药物流出。这种作用有人称其为细菌细

    胞膜通透性改变及主动排出系统的作用。(4)旁路产生: 抗生

    素虽与靶位结合, 但靶位的生理作用已被某新生成分代替。

    如灰黄霉素的耐药机制。(5)细菌生物被膜屏障作用: 细菌生

    物被膜(bacter ial biof ilm, BF)

    9

    是细菌为适应环境而形成

    的。细菌吸附于生物材料或机体腔道表面, 分泌多糖基质, 将

    其自身克隆包绕其中形成的膜样物。研究发现10, 11

    , 生长于

    BF 中的细菌在形态结构、生理生化特性、对抗菌药物的敏感

    性等都与普通浮游生长的细菌显著不同。因为有BF, 其中的

    细菌就可以被保护而逃逸宿主免疫和抗菌药物的杀伤作用,从而使可以令游离菌致死的抗菌药物剂量往往对其无效。就

    是说BF 形成了一道耐药屏蔽。这也是耐药的一种机制。

    2 . 2 细菌耐药的遗传学机制 (1)细菌先天固有特性: 即

    细菌自然发生的一种特征, 耐药基因生来就存在于其染色质

    上, 具有种属特异性。如多数革兰阴性杆菌耐万古霉素和甲

    氧西林、肠球菌耐头孢菌素等。 (2)获得性耐药: 即来源于基

    因突变或获得新基因, 作用方式为接合、转导或转化。可发生

    于染色体DNA、质粒、转座子等结构基因, 也可发生于某些

    调节基因。转座子的宿主范围较广, 它可在G+

    和G-

    细菌之

    间转移, 这是耐药性传播广泛的一个重要原因: ①R 质粒的

    转移: 质粒介导的耐药性传播在临床上占有非常重要的地

    · 817 · Ch in J No socom io lVo l . 12 No. 9 2002位。关于质粒介导耐药的起源, 有人认为它是与抗生素一起

    “手挽手”来到人间的。细菌质粒能在其细胞中自我复制, 并

    随细菌分裂稳定地传递给后代。多数细菌的质粒具有传递和

    遗传交换能力, 能在不同细菌间转移。在体内, 带质粒的细菌

    能产生多种酶, 对多数抗生素进行生化修饰而使之钝化。一

    种质粒可带数种耐药性基因群, 通过细菌间接合、转化作用

    而将耐药质粒转移到细菌群中。吴承龙12

    的研究结果表明了

    以上作用。这些作用可以作为因抗生素滥用所致菌群失调的

    理论基础。尽管质粒传播耐药性为最常见的方式, 但其宿主

    范围有某种限制, 尚未发现可在G+

    和G-

    菌中都能复制的质

    粒。②整合子与多重耐药: 由于获得了外加的DNA 成分, 许

    多细菌的分离菌株具有对多种药物的耐受性。多重耐药质粒

    的演变常常与抗生素耐药决定子特定点的整合作用有关。其

    中一部分是通过一个不同家系的DNA 成分, 即整合子( inte2

    grons)介导的。M ark 等通过高度严密的PCR 进行大规模筛

    分, 发现许多细菌的分离株都带有DNA 插入区大小为 800

    ～ 3900 bp 的整合子, 编码不同抗生素耐药性的基因作为基

    因盒插入整合子内 ......