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编号:11123953
乙型肝炎病毒基因的整合机制及对宿主的影响
http://www.100md.com 哈明昊, 魏 来
乙型肝炎病毒;基因整合;肝癌哈明昊,魏来.乙型肝炎病毒基因的整合机制及对宿主的影响.世界华人消化杂志2006;14(8)743-746,哈明昊,哈明昊
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     哈明昊, 北京大学肝病研究所、北京大学人民医院 北京市 100044

    哈明昊,
男, 1976-02-09生, 江苏省徐州市人, 北京大学医学部博士, 主治医师, 主要从事病毒性肝炎、肝纤维化的临床研究.

    通讯作者:
魏来, 100044, 北京市西直门南大街11号, 北京大学肝病研究所, 北京大学人民医院. weelai@163.com

    电话:
010-68314422-5730 传真:010-68322662

    收稿日期:
2006-01-20 接受日期: 2006-02-09

    摘要

    乙型肝炎病毒是导致慢性肝炎、肝纤维化、肝细胞癌的主要病因, 目前认为乙型肝炎病毒基因整合在其致病机制中具有重要作用, 本文试就该领域内目前研究成果做一综述.

    关键词: 乙型肝炎病毒; 基因整合; 肝癌

    哈明昊, 魏来. 乙型肝炎病毒基因的整合机制及对宿主的影响. 世界华人消化杂志 2006;14(8):743-746

    0 引言

    乙型肝炎病毒是导致慢性肝炎、肝纤维化、肝细胞癌的主要病因[1], 乙型肝炎病毒整合入肝细胞基因组被认为是肝细胞癌发生过程中的重要步骤. 本文将对乙型肝炎病毒不同感染阶段的整合、整合的方式、整合中HBV基因的状态、整合的机制、整合对宿主的影响, 分别进行一一阐述. 

    1 乙型肝炎病毒基因的整合1.1 不同感染阶段的整合乙型肝炎病毒整合入肝细胞基因组可见于大量的乙型肝炎病毒相关肝细胞癌标本中[2-4]. 这一发现极大的推动了对于乙型肝炎病毒基因整合在肝细胞癌发病机制中地位的研究. 但是与逆转录病毒的感染不同, 乙型肝炎病毒的整合非病毒复制之必须, 因此在乙型肝炎病毒的自然史中, 其基因整合不是常规事件[5]. 大多数的乙型肝炎病毒基因整合都发生于乙型肝炎病毒感染的晚期, 而在这一阶段往往已发生肝细胞的恶性转化[6-7]. 在乙型肝炎感染的不同阶段均可检测到HBV DNA的整合. Murakami et al[8]以Alu-PCR法分别检测了19例急性乙肝患者、12例HBV相关慢性活动性肝炎患者、10例HCV相关慢性活动性肝炎患者的肝脏和PBMC标本. 在3例急性乙肝患者、全部12例HBV相关慢性活动性肝炎患者肝脏标本中发现病毒整合; 在4例HBV相关慢性活动性肝炎患者PBMC中发现病毒整合; 在一例急性乙肝患者的肝脏标本中, 发现HBV DNA整合于TNF诱导蛋白基因的内含子序列中. 这些结果提示在HBV急性感染的早期即存在HBV DNA的整合.

    1.2 整合的方式 HBV基因整合方式分为Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ.Ⅰ起始于DR1向负链3'端延伸, Ⅱ起始于DR1向负链5'端延伸, Ⅲ起始于DR2向负链3'端延伸, Ⅳ起始于DR2向负链5'端延伸. 病毒与细胞连接序列丛集于DR1附近的Ⅰ, Ⅱ种方式比连接序列丛集于DR2附近的Ⅲ, Ⅳ种方式更为常见, 大约是后者的3倍. 其中Ⅱ种方式最常见, 大约见于46.6%的肝细胞癌标本中. DR1与DR2之间的序列也是病毒-病毒连接时最常选择的序列. 另外, preS-S也是病毒重组的常见序列. 这些序列对应于亚基因组HBV mRNA的转录起始序列, HBV mRNA的逆转录也有助于这些位点的基因整合. Tsuei et al[9]以DR1、DR2序列设计引物检测了5例儿童HCC患者HBV整合序列及邻近整合序列的肝细胞基因序列. 发现在10个克隆株中有9株定位于DR1序列, 属Ⅰ型整合方式; Southern blot分析显示5例肝癌组织标本中有2例含有人类长散布DNA功能元件(LINE-1)同源序列; 1例发现HBV整合于人类Y染色体RNA结合区基因序列(RBMY). RBMY基因通常见于成年人类精子细胞, 而在所有患者HCC周围正常肝细胞中均未检测到RBMY基因表达. 该研究结果提示HBV的整合及RBMY基因的激活可能与儿童HCC的发生过程有关.

    1.3 整合中HBV基因的状态 整合入肝细胞基因组的均为乙型肝炎病毒基因组的部分序列, 在各个肝细胞癌标本中检测到的插入序列也各不相同[10]. 由乙型肝炎病毒基因整合导致的肝细胞基因序列变异相应也出现极大的差异[11]. 乙型肝炎病毒以线性方式整合入人类肝细胞基因组, 插入的序列通常包括¾­过重排的几个连续的读码框[12] ......

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