[第三章]针刺镇痛与针刺麻醉－针灸效应及机理(1)(2)
(四)痛觉及其调节机制
疼痛一直是医学和生物学研究的重要内容，在不同的历史时期，研究者建立了多种关于其形成机制的学说。
中医理论认为疼痛可由外感六淫、内伤七情、痰饮、瘀血、宿食、虫积、外伤等原因引起，表现为不同部位和不同性质的疼痛。《素问?举痛论》认为“经脉流行不止，环周不休，寒气入经而稽迟，泣而不行，客于脉外则血少，客于脉中则气不通，故卒然而痛”、“寒气客于脉外则脉寒，脉寒则缩踡，缩踡则脉绌急，绌急则外引小络，故卒然而痛”。这一论述尽管以寒气为病因论述疼痛的病机，但它体现了中医对疼痛发生机理的基本观点，从而为后世“不通则痛”、“不荣则痛”、“筋脉绌急则痛”的疼痛病机理论奠定了基础。
现代医学和神经生物学的研究表明，疼痛这一生命现象的产生和调节具有复杂的外周、和中枢机制。
1.痛觉的外周机制
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(1)损伤性刺激引起伤害性感受器兴奋：背根神经节和三叉神经节中，感受和传递初级感觉神经元的部分，称为伤害性感受器(nociceptor)。在形态学上，它们是无特化的游离神经未梢，广泛分布于皮肤、肌肉、关节和内脏器官。不同组织的伤害性感受器在结构上没有明显不同，但反应特性迥异，如皮肤机械伤害性感受器仅对机械刺激发生反应，而多觉伤害性感受器则对多种不同性质的伤害性刺激(化学、机械、灼热等)均产生反应。痛觉是由伤害性感受器的冲动激活中枢神经系统引起的；由神经损伤引起的疼痛(中枢性痛和去传入痛过敏)，不依赖伤害性感受器的活动，而是神经系统可塑性变化的结果。
伤害性信息由不同的外周初级传入纤维传导。根据传入纤维的直径，一般可将伤害性感受器分为两大类：一类是细的有髓鞘Aδ传入纤维传导的“Aδ 伤害性感受器”，它介导刺痛(第一痛)；一类是无髓鞘传入纤维传导的“C伤害性感受器”，它介导灼痛(第二痛)。人体实验研究表明，一个感受器的单一冲动甚至低频发放并不引起痛觉，只有同时激活许多Aδ和C 伤害性感受器才能产生疼痛。
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近年研究表明，在生理状态下有相当数量的C 纤维对常规的伤害性刺激不反应，但在组织炎症时，可产生强烈的持续性反应。这类感受器被称为“寂静伤害性感受器”或“睡眠伤害性感受器”，或“机械不敏感传入”。它们在鼠、猫和猴的皮肤、肌肉、关节和内脏中普遍存在，占C类传入总数的20%～50%。这类感受器功能的系统研究是在关节炎痛的动物模型上进行的。许多在正常情况下对弯曲关节不产生反应的传入纤维，在关节炎症时产生不断发展的持续性激烈发放，而且出现在正常状态不存在的新感受野。在炎症前所有不反应的传入纤维，变成对各类机械性刺激敏感。这种敏感性的变化在炎症刺激后几小时发生。因此，这类感受器起着“炎症鉴别器”的作用。正常不反应的传入纤维在数量上的积累，必然导致从炎症关节向脊髓的传入冲动的增加。这些发现表明伤害性感受依赖外周组织的状态。在健康组织中，一批稳定数量的伤害性感受器的“时间总和”，可能在构成刺激强度增强的信号编码中起主要作用。在炎症组织中，由于寂静伤害性感受器的募集，产生更多的“空间总和”，可能参与促进中枢神经系统的可塑性变化。这一进展，对于研究针灸镇痛尤其是炎症痛的机理有非常重要的意义。
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(2)激活伤害性感受器的致痛物质：伤害性刺激引起初级传入去极化使感受器兴奋的过程是一个换能的过程，伤害性刺激如何引起电位变化的机制(机械能转换成电能)目前尚不清楚，换能机制可能不止一种，其中最有吸引力的假说是伤害性感受器可能有化学感受器，它能对刺激引起的致痛物质产生反应，从而引起神经冲动的释放。
伤害性刺激引起致痛物质的释放有三个途径：①直接从损伤细胞中溢出，如K+、H+ 、组织胺、乙酰胆碱、5-羟色胺和ATP等。外源性施加这些物质可使伤害性感受器发放增加，人体皮下注射亦可引起疼痛。②在局部由损伤细胞的酶促反应合成的物质，或通过血浆蛋白及白细胞游走带入到损伤区域的物质。缓激肽是由损伤部位的酶降解血浆蛋白而形成的九肽，是最强烈的致痛物质，其它如前列腺素、白细胞三烯等均是致痛物质。③伤害性感受器本身释放致痛物质，如P物质、钙降素相关基因肽、一氧化氮、胆囊收缩素。近年的研究表明，细胞因子在外周炎症痛和损伤性神经病理痛的产生和持续中起重要作用，与痛感觉相关的主要有神经生长因子、白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-8以及肿瘤坏死因子。
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致痛物质通过直接和间接的作用激活伤害性感受器的不同受体，使之去极化，产生传入冲动。这种受体有四类：①配体-门控通道，传递神经的兴奋和抑制，作用时间是毫秒级范围；②G蛋白偶联的受体，主要参与信号调制，作用时间从秒到分钟的范围；③酪氨酸-激酶受体；④细胞内甾体型受体，后两种受体的作用是影响基因复制，作用时间从小时到数日。
2.痛觉中枢机制
(1)脊髓背角是痛觉的初级中枢：伤害性感受器传入纤维与脊髓背角浅层细胞发生突触联系，有研究者将脊髓分为10层，与感觉传入有关的主要是Ⅰ～Ⅶ层和Ⅹ。伤害性信息通过二个途径传入，一是背根传入，一是腹根传入。
背根由背根结神经元的中枢轴突组成，至少三分之二是无髓鞘纤维，背根有髓鞘和无髓鞘纤维进入脊髓时完全分开，有髓鞘大直径传入纤维进入背角走向中间，在背柱分为上升支和下降支，由此再分支进入背角。小直径有髓鞘纤维和无髓鞘纤维C在脊髓背外侧进入背角，也分为上下支跨越1～2个脊髓节段，这些纤维的大多数构成位于脊髓灰质背外侧边缘的李骚束(Lissauer’s tract)。Aδ和C伤害性感受器细胞的传入轴突纤维由背根经李骚束进入背角，Aδ传入纤维终止在背角的Ⅰ、Ⅴ、Ⅹ层，C传入纤维终止在背角Ⅱ层，内脏传入纤维主要投射到脊髓的Ⅰ、Ⅱ0、Ⅴ、Ⅹ层，肌肉传入主要在Ⅰ、Ⅴ层。
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腹根传入，近来的研究表明，在腹根中有30%是无髓鞘纤维，其中大多数是背根神经节细胞的传入轴突，这违背了经典的感觉传入由背根进入脊髓的概念。腹根传入的功能目前尚不清楚，腹根传入途径的实验结果亦不一致。有证据表明伤害性信息也可通过腹根C纤维传入，终止在背角的浅层，其传入的具体途径有多种可能。
(2)胶状质区(SG，Ⅱ层)是痛觉的初级整合中枢：伤害性传入主要终止在胶状质区，它与SG中间神经元、背角层投射神经元的树突和脑干下行纤维形成局部神经网络。在SG有丰富的经典递质、神经肽及其受体，它是伤害性信息传入的第一站，是脊髓中神经结构和化学组成最复杂的区域。SG有两类主要的神经元，称为柄细胞和岛细胞，它们的形态和功能明显不同，前者主要参与兴奋性突触传递，后者被认为是抑制性中间神经元，它们共同构成痛觉的初级整合中枢(具体整合过程见痛觉的调制部分)。
(3)P物质和兴奋性氨基酸介导伤害性初级传入向背角传递：在初级感觉神经元中有十几种生物活性物质，目前只有谷氨酸和P物质较多地符合作为伤害性信息传递信使的条件。P物质是第一个发现的神经肽，它包含11个氨基酸，主要作用于速激肽家族中的SP受体(NK-1受体)；谷氨酸是兴奋性氨基酸的代表，中枢神经系统中绝大部分兴奋性突触均以谷氨酸为其递质。这两类物质及其受体构成两个触发和传递不同性质、不同时程疼痛的递质系统，一个是由非NMDA受体(谷氨酸的一个受体亚型)介导的短时程反应的兴奋性氨基酸系统，一个是由NK-1受体和NMDA受体(谷氨酸的另一个受体亚型)共同介导的P物质与兴奋性氨基酸共存的长时程反应系统。
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经过初级整合的痛觉信息由不同的上行通路传递痛觉信息到脑的高级中枢，主要通路有脊丘束(STT)、脊网束(SRT)、脊—中脑束(SMT)、脊颈束(SCT)和背柱突触后纤维束(PSDC)。丘脑是最重要的痛觉整合中枢，丘脑外侧核群神经元的反应具有躯体定位投射系统，神经元放电的频率和时程与刺激强度变化成正相关，所以能定量反映外界刺激，这些神经元将外周刺激的部位、范围、强度和时间等属性进行编码，再传递到皮层；而丘脑髓板内核群神经元对外周刺激缺乏明确的躯体投射关系，感受野大，反应阈值高，这些神经元的轴突广泛投射到大脑皮层，包括与情感有关的额皮层，它们可能主要行使痛觉情绪反应功能。
知觉是感觉整合的最高级中枢大脑皮层独有的功能，痛觉作为一种主观感觉，其传入冲动必然会到达大脑皮层进行信息加工，最终上升到意识，近年来脑成像的大量研究表明，实验性急性痛和病理痛激活不同脑区，提示不同的皮层区域参与不同性质的痛觉信息加工，生理性痛信息主要在丘脑的特异核团和皮层体感区加工整合，而与边缘系统有密切联系的皮层区整合病理性痛传入，这证实了皮层体感区在临床病理性痛的感知机理中，作用不大的早期临床观察结论。
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疼痛一直是医学和生物学研究的重要内容，在不同的历史时期，研究者建立了多种关于其形成机制的学说。
中医理论认为疼痛可由外感六淫、内伤七情、痰饮、瘀血、宿食、虫积、外伤等原因引起，表现为不同部位和不同性质的疼痛。《素问?举痛论》认为“经脉流行不止，环周不休，寒气入经而稽迟，泣而不行，客于脉外则血少，客于脉中则气不通，故卒然而痛”、“寒气客于脉外则脉寒，脉寒则缩踡，缩踡则脉绌急，绌急则外引小络，故卒然而痛”。这一论述尽管以寒气为病因论述疼痛的病机，但它体现了中医对疼痛发生机理的基本观点，从而为后世“不通则痛”、“不荣则痛”、“筋脉绌急则痛”的疼痛病机理论奠定了基础。
现代医学和神经生物学的研究表明，疼痛这一生命现象的产生和调节具有复杂的外周、和中枢机制。
1.痛觉的外周机制
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(1)损伤性刺激引起伤害性感受器兴奋：背根神经节和三叉神经节中，感受和传递初级感觉神经元的部分，称为伤害性感受器(nociceptor)。在形态学上，它们是无特化的游离神经未梢，广泛分布于皮肤、肌肉、关节和内脏器官。不同组织的伤害性感受器在结构上没有明显不同，但反应特性迥异，如皮肤机械伤害性感受器仅对机械刺激发生反应，而多觉伤害性感受器则对多种不同性质的伤害性刺激(化学、机械、灼热等)均产生反应。痛觉是由伤害性感受器的冲动激活中枢神经系统引起的；由神经损伤引起的疼痛(中枢性痛和去传入痛过敏)，不依赖伤害性感受器的活动，而是神经系统可塑性变化的结果。
伤害性信息由不同的外周初级传入纤维传导。根据传入纤维的直径，一般可将伤害性感受器分为两大类：一类是细的有髓鞘Aδ传入纤维传导的“Aδ 伤害性感受器”，它介导刺痛(第一痛)；一类是无髓鞘传入纤维传导的“C伤害性感受器”，它介导灼痛(第二痛)。人体实验研究表明，一个感受器的单一冲动甚至低频发放并不引起痛觉，只有同时激活许多Aδ和C 伤害性感受器才能产生疼痛。
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近年研究表明，在生理状态下有相当数量的C 纤维对常规的伤害性刺激不反应，但在组织炎症时，可产生强烈的持续性反应。这类感受器被称为“寂静伤害性感受器”或“睡眠伤害性感受器”，或“机械不敏感传入”。它们在鼠、猫和猴的皮肤、肌肉、关节和内脏中普遍存在，占C类传入总数的20%～50%。这类感受器功能的系统研究是在关节炎痛的动物模型上进行的。许多在正常情况下对弯曲关节不产生反应的传入纤维，在关节炎症时产生不断发展的持续性激烈发放，而且出现在正常状态不存在的新感受野。在炎症前所有不反应的传入纤维，变成对各类机械性刺激敏感。这种敏感性的变化在炎症刺激后几小时发生。因此，这类感受器起着“炎症鉴别器”的作用。正常不反应的传入纤维在数量上的积累，必然导致从炎症关节向脊髓的传入冲动的增加。这些发现表明伤害性感受依赖外周组织的状态。在健康组织中，一批稳定数量的伤害性感受器的“时间总和”，可能在构成刺激强度增强的信号编码中起主要作用。在炎症组织中，由于寂静伤害性感受器的募集，产生更多的“空间总和”，可能参与促进中枢神经系统的可塑性变化。这一进展，对于研究针灸镇痛尤其是炎症痛的机理有非常重要的意义。
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(2)激活伤害性感受器的致痛物质：伤害性刺激引起初级传入去极化使感受器兴奋的过程是一个换能的过程，伤害性刺激如何引起电位变化的机制(机械能转换成电能)目前尚不清楚，换能机制可能不止一种，其中最有吸引力的假说是伤害性感受器可能有化学感受器，它能对刺激引起的致痛物质产生反应，从而引起神经冲动的释放。
伤害性刺激引起致痛物质的释放有三个途径：①直接从损伤细胞中溢出，如K+、H+ 、组织胺、乙酰胆碱、5-羟色胺和ATP等。外源性施加这些物质可使伤害性感受器发放增加，人体皮下注射亦可引起疼痛。②在局部由损伤细胞的酶促反应合成的物质，或通过血浆蛋白及白细胞游走带入到损伤区域的物质。缓激肽是由损伤部位的酶降解血浆蛋白而形成的九肽，是最强烈的致痛物质，其它如前列腺素、白细胞三烯等均是致痛物质。③伤害性感受器本身释放致痛物质，如P物质、钙降素相关基因肽、一氧化氮、胆囊收缩素。近年的研究表明，细胞因子在外周炎症痛和损伤性神经病理痛的产生和持续中起重要作用，与痛感觉相关的主要有神经生长因子、白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-8以及肿瘤坏死因子。
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致痛物质通过直接和间接的作用激活伤害性感受器的不同受体，使之去极化，产生传入冲动。这种受体有四类：①配体-门控通道，传递神经的兴奋和抑制，作用时间是毫秒级范围；②G蛋白偶联的受体，主要参与信号调制，作用时间从秒到分钟的范围；③酪氨酸-激酶受体；④细胞内甾体型受体，后两种受体的作用是影响基因复制，作用时间从小时到数日。
2.痛觉中枢机制
(1)脊髓背角是痛觉的初级中枢：伤害性感受器传入纤维与脊髓背角浅层细胞发生突触联系，有研究者将脊髓分为10层，与感觉传入有关的主要是Ⅰ～Ⅶ层和Ⅹ。伤害性信息通过二个途径传入，一是背根传入，一是腹根传入。
背根由背根结神经元的中枢轴突组成，至少三分之二是无髓鞘纤维，背根有髓鞘和无髓鞘纤维进入脊髓时完全分开，有髓鞘大直径传入纤维进入背角走向中间，在背柱分为上升支和下降支，由此再分支进入背角。小直径有髓鞘纤维和无髓鞘纤维C在脊髓背外侧进入背角，也分为上下支跨越1～2个脊髓节段，这些纤维的大多数构成位于脊髓灰质背外侧边缘的李骚束(Lissauer’s tract)。Aδ和C伤害性感受器细胞的传入轴突纤维由背根经李骚束进入背角，Aδ传入纤维终止在背角的Ⅰ、Ⅴ、Ⅹ层，C传入纤维终止在背角Ⅱ层，内脏传入纤维主要投射到脊髓的Ⅰ、Ⅱ0、Ⅴ、Ⅹ层，肌肉传入主要在Ⅰ、Ⅴ层。
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腹根传入，近来的研究表明，在腹根中有30%是无髓鞘纤维，其中大多数是背根神经节细胞的传入轴突，这违背了经典的感觉传入由背根进入脊髓的概念。腹根传入的功能目前尚不清楚，腹根传入途径的实验结果亦不一致。有证据表明伤害性信息也可通过腹根C纤维传入，终止在背角的浅层，其传入的具体途径有多种可能。
(2)胶状质区(SG，Ⅱ层)是痛觉的初级整合中枢：伤害性传入主要终止在胶状质区，它与SG中间神经元、背角层投射神经元的树突和脑干下行纤维形成局部神经网络。在SG有丰富的经典递质、神经肽及其受体，它是伤害性信息传入的第一站，是脊髓中神经结构和化学组成最复杂的区域。SG有两类主要的神经元，称为柄细胞和岛细胞，它们的形态和功能明显不同，前者主要参与兴奋性突触传递，后者被认为是抑制性中间神经元，它们共同构成痛觉的初级整合中枢(具体整合过程见痛觉的调制部分)。
(3)P物质和兴奋性氨基酸介导伤害性初级传入向背角传递：在初级感觉神经元中有十几种生物活性物质，目前只有谷氨酸和P物质较多地符合作为伤害性信息传递信使的条件。P物质是第一个发现的神经肽，它包含11个氨基酸，主要作用于速激肽家族中的SP受体(NK-1受体)；谷氨酸是兴奋性氨基酸的代表，中枢神经系统中绝大部分兴奋性突触均以谷氨酸为其递质。这两类物质及其受体构成两个触发和传递不同性质、不同时程疼痛的递质系统，一个是由非NMDA受体(谷氨酸的一个受体亚型)介导的短时程反应的兴奋性氨基酸系统，一个是由NK-1受体和NMDA受体(谷氨酸的另一个受体亚型)共同介导的P物质与兴奋性氨基酸共存的长时程反应系统。
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经过初级整合的痛觉信息由不同的上行通路传递痛觉信息到脑的高级中枢，主要通路有脊丘束(STT)、脊网束(SRT)、脊—中脑束(SMT)、脊颈束(SCT)和背柱突触后纤维束(PSDC)。丘脑是最重要的痛觉整合中枢，丘脑外侧核群神经元的反应具有躯体定位投射系统，神经元放电的频率和时程与刺激强度变化成正相关，所以能定量反映外界刺激，这些神经元将外周刺激的部位、范围、强度和时间等属性进行编码，再传递到皮层；而丘脑髓板内核群神经元对外周刺激缺乏明确的躯体投射关系，感受野大，反应阈值高，这些神经元的轴突广泛投射到大脑皮层，包括与情感有关的额皮层，它们可能主要行使痛觉情绪反应功能。
知觉是感觉整合的最高级中枢大脑皮层独有的功能，痛觉作为一种主观感觉，其传入冲动必然会到达大脑皮层进行信息加工，最终上升到意识，近年来脑成像的大量研究表明，实验性急性痛和病理痛激活不同脑区，提示不同的皮层区域参与不同性质的痛觉信息加工，生理性痛信息主要在丘脑的特异核团和皮层体感区加工整合，而与边缘系统有密切联系的皮层区整合病理性痛传入，这证实了皮层体感区在临床病理性痛的感知机理中，作用不大的早期临床观察结论。
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