PARP-1: 一个肿瘤治疗的新靶点
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黄胜辉, 黄志勇
PARP-1;DNA修复;肿瘤发生;肿瘤治疗,PARP-1:一个肿瘤治疗的新靶点,黄胜辉,黄志勇,黄志勇,通讯作者:,摘要,关键词:,0,引言,1PARP-1的结构与代谢,2PARP-1的功能,2
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黄胜辉, 黄志勇, 华中科技大学同济医学院附属同济医院普通外科研究室 湖北省武汉市 430030
黄志勇, 副教授, 1996年获同济医科大学医学博士学位, 1999/2002在美国从事博士后研究. 主要从事肝脏外科、肝癌发生的分子机制及治疗研究.
通讯作者: 黄志勇, 430030, 湖北省武汉市解放大道1095号, 华中科技大学同济医学院附属同济医院普通外科研究室. zyhuang@medmail.com.cn
电话: 027-83663871 传真: 027-83663400
收稿日期: 2006-02-06 接受日期: 2006-02-21
摘要
聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1[poly (ADP-ribose) polymerase-1, PARP-1]是存在于真核细胞中催化聚ADP核糖化的细胞核酶, 他参与的聚ADP核糖化是真核细胞中蛋白质翻译后的重要修饰方式之一. PARP-1在DNA修复和细胞凋亡中发挥至关重要的作用. PARP-1的缺失使细胞对DNA损伤因子易感, 可能参与肿瘤的发生. 体外和体内研究表明抑制PARP-1则可降低DNA修复功能, 增强放疗和化疗对肿瘤的治疗效果. 目前PARP-1抑制剂已进入抗肿瘤药物Ⅰ期临床研究, PARP-1有望成为肿瘤治疗的一个新靶点.
关键词: PARP-1; DNA修复; 肿瘤发生; 肿瘤治疗
黄胜辉, 黄志勇. PARP-1: 一个肿瘤治疗的新靶点. 世界华人消化杂志 2006;14(9):841-847
0 引言
聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶[poly(ADP-ribose) polymerase, PARP]是存在于真核细胞中催化聚ADP核糖化的细胞核酶. 1963年法国斯特拉斯堡Mandel小组发现肝细胞核中尼克酰胺单核苷酸(NMN)促进已标记的ATP合成一种难溶于酸的片段. Sugimuraet al推测该片段是一种小分子代谢物合成的高聚物, 于1966年证实为聚腺苷酸二磷酸核糖, 并从肝细胞核中提取一种新的酶, 即PARP(Masutaniet al[1]提及). PARP自发现40多年来, 其在DNA损伤修复和维持基因组的稳定性方面的重要作用引起广大学者的关注, 尤其是近年来对PARP与肿瘤发生的关系及利用调节PARP来提高肿瘤治疗效果的研究取得了令人鼓舞的成绩. 而在PARP家族成员中以PARP-1结构最典型,研究较多.
1 PARP-1的结构与代谢
PARP-1是一种分子质量116 ku的核酶, 他包括DNA结合域(DNA-binding domain, DBD), 自身修饰域(the automodification domain, AMD)和C-端催化域(图1). 其中DBD分子质量为46 ku, 他含有2个锌指结构(FⅠ和FⅡ)及核定位信号(nuclear localization signal, NLS), 可以结合到DNA单链或双链缺口, NLS中含有凋亡相关的DEVD模体; AMD含有15个保守的谷氨酸残基作为自身聚ADP核糖基化靶位, 含有与DNA修复有关的乳腺癌感受蛋白C端模序(BRCT); C-端催化域分子质量为54 ku, 含有NAD结合位点, 在PARP家族中高度保守[2-3].
图1 PARP-1的结构.
PARP-1主要参与细胞内聚腺苷酸二磷酸核糖(PAR)的代谢. 识别DNA缺口后活化的PARP-1形成同型二聚体并催化尼克酰二核苷酸(NAD)降解为烟酸和ADP, 然后以ADP为底物在受体蛋白(包括自身)上合成聚腺苷酸二磷酸核糖基(PAR), 从而改变其功能. 这些受体蛋白包括PARP-1自身、组蛋白、各种转录因子、DNA修复子以及信号转导子(包括NF-kB, AP-2, Oct-1, YY1, B-MYB, DNA依赖型蛋白激酶, P53等)等[3]. 而PAR的分解依赖于2种酶: 聚ADP核糖水解酶[poly (ADP-ribose) glycohydrolase, PARG]和裂解酶. PARG可以清除PAR线状和分枝的核糖与核糖基, 而裂解酶则裂解最近端的单ADP核糖基, 裂解后的ADP核糖可以与烟酸再合成NAD, 实现再利用[2,4]. PARG可裂解PARP-1上的聚ADP核糖基使其从DNA缺口上分离, 有利于PARP-1活性恢复(图2) ......
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