热疗在肺癌中的应用.PDF
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参见附件(165kb)。
热疗在肺癌中的应用
收稿日期: 20042 102 12;修回日期: 20052 022 10
作者单位:苏州大学附属第二医院呼吸科,江苏 苏州 215004
杜紫燕 综述; 胡华成 审校
摘要: 肿瘤热疗是通过物理方法加热组织以杀灭癌细胞的一种治疗手段。它是肺癌综合
治疗中一种新的重要的方法 ,目前临床应用中已展现了良好的疗效。本文就热疗的作用
机制及其在肺癌治疗中的应用情况作一综述。
关键词: 热疗; 肺癌
中图分类号: R73412 文献标识码: A 文章编号: 10042 2369 (2005) 042 01502 04
肿瘤热疗又称温热治癌 ,高热治癌 ,透热治
癌等 ,指通过物理方法 ,包括高频电磁波 ,超声
波 ,热水浴等 ,使组织加热至杀灭癌细胞的温度
的一种治疗恶性肿瘤的手段。它通常与放疗和
化疗联合应用 ,以提高治疗的效果。热疗目前
广泛地应用于恶性肿瘤的治疗中 ,并在肺癌的
临床和基础研究中取得了可喜的成果。现将热
疗在肺癌中的应用作一综述。
1 热疗的作用机制
多数肿瘤致死温度的临界点在 4215℃～
43℃,组织培养和体内实验表明 ,杀灭恶性肿瘤
细胞的最低温度为 42℃,加热时间通常持续 2
h以上 ,在温度高于 43℃时细胞死亡数明显增
加 ,热疗的作用机制可能与下列 6种因素有
关[ 1, 2 ]。
111 热疗的直接细胞毒性作用
热疗引起的细胞毒性反应主要建立在胞浆
和胞膜蛋白变性的基础上 ,表现为胞浆内各种
细胞器的破坏及胞膜通透性改变 ,肿瘤细胞因
此而死亡。
112 热诱导肿瘤微环境的改变
肿瘤血管形成、 结构有异于正常血管 ,且血
管神经感受器不健全 ,在高于 42℃ 热疗 70 s至
80 s时 ,肿瘤血流减少 ,出现代谢性酸中毒。形
态学改变包括内皮细胞肿胀 ,血浆外渗 ,凝血机
制激活微血栓形成以及血细胞膜黏性改变。血
管内皮生长因子 (VEGF)可以增加血管内皮的
增殖 ,重塑血管中的细胞外基质,热疗可通过抑
制肿瘤源性的 VEGF的表达 ,从而阻碍肿瘤血
管的增殖和重塑。
113 热疗与放疗、 化疗的联合作用
相对于高于 42℃热疗引发肿瘤微环境改
变的早期研究来说 ,中度热疗 (低于 42℃)则更
易实施并提供良好的对照研究。目前已证明中
度热疗能增加肿瘤的血供 ,提高肿瘤的氧含量。
高浓度的氧供能增强放疗效果 ,它可以通过抑
制温度依赖性的 DNA修复酶实现 ,防止放射线
诱导的 DNA损伤以及濒死细胞的复活[ 3, 4 ]。
一些抗肿瘤药物由于无法在肿瘤局部达到有效
血药浓度而使功效大为降低。在 40℃～42℃
热疗时 ,肿瘤血供增加 ,增强化疗药物的作用;
而高于 42℃ 热疗时 ,肿瘤血管常出现出血及瘀
血。研究的热点在于化疗热疗联合的基础上再
联用脂质体、 肿瘤特异性抗体或病毒载体等进
一步提高疗效[ 5 ]。
114 热疗引起特定的细胞传导通道的改变
热疗影响细胞膜的稳定性和流动性 ,阻碍
跨膜转运蛋白和细胞表面受体的功能 ,这在热
敏感的细胞中表现为流动性增加 ,而在热抵抗
的细胞中则流动性减少 ,同时可以观察到胞内
Na
+
, Ca
2 +
浓度增加 ,而 K+
浓度减少[ 6 ]
, p53基
因产物是有传导作用的主要细胞内蛋白 ,热疗
· 051 · 国外医学内科学分册 2005年 4月第 32卷第 4期
? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.能激活 p53通路 ,导致细胞周期 G1期的夺获
或诱导细胞凋亡[ 7 ]。
另外 , 热休克蛋白 ( heat shock p r otein,HSP)是生物细胞在高热或其他应激刺激下所
产生的一组具有多种生物保护作用的内源性应
激蛋白。在受到相关刺激后 , HSP可迅速增加 ,尤其是 HSP70。在实验条件下 Fas2 L和自然杀
伤 (NK)细胞介导的溶细胞反应参与该过程 ,HSP与肿瘤特异性肽段结合形成复合物 ,通过
特异性受体进入抗原递呈细胞 ,然后与 MHC2
Ⅰ类分子共同表达于细胞表面 ,从而诱导细胞
毒性反应。另有研究表明 HSP能突变为其它
因子表达于细胞表面诱导免疫刺激 ,防御特异
性肿瘤[ 8 ]。
115 热疗对细胞周期和凋亡的调控
细胞培养提示细胞在其周期的不同阶段对
热的敏感性不同。总体来说 ,对热最敏感的时
期是 M期。对 M期细胞进行镜检可见有丝分
裂组分受损并导致不彻底的有丝分裂及多倍体
产生。S期细胞对热同样敏感 ,并可观察到染
色体的损伤。S期和 M期细胞都呈细胞死亡的
慢性模式 ,而 G1期细胞却有相对的热抵抗 ,镜
下未见损伤。在热疗后 G1期细胞可能会迅速
发生细胞死亡的快速模式。热疗引起肿瘤细胞
凋亡的机制尚未完全清楚 ,可能与高热诱导的
HSP,Wp53, C2 myc,Bcl2 2等基因的相互作用有
关[ 7～10 ]。高热能提高特异性半胱氨酸蛋白酶
即 Cas pases3的水平 ,后者在肿瘤细胞线粒体中
大量出现 ,引起细胞凋亡。
116 热疗对免疫功能的影响
自上世纪 80年代以来热疗对免疫功能影
响的研究焦点在于非迁徙性淋巴细胞的免疫反
应。在活体上应用非生理性高温 (高于 42℃)
可引起淋巴细胞的损害 ,尤其是 NK细胞对高
热很敏感。Shen等[ 11 ]
发现 NK细胞功能在
40℃ 左右增强 ,高于 42℃时受损。许多研究表
明 ,在低于 41℃, NK细胞随温度升高而增多 ,伴有热休克反应及选择素分泌。NK细胞介导
的细胞溶解代表了热疗诱导细胞反应的最重要
机制 ,全身性热疗引起 T4水平下降 , T4 /T8下
降 ,而 T8和 NK细胞水平显著增高 ,导致总 T
淋巴细胞增多。淋巴细胞迁出骨髓是肾上腺素
依赖性的。NK细胞β2受体数量远高于 T4, T8
细胞 ,这可以解释血流中出现选择性细胞聚集
现象。在全身性热疗中 ,抗炎的 I L2 6, I L2 10,T NF2 α, G M2 CSF在接受 2～8 h热疗的小鼠中
明显增高 ,有核细胞总数在脾 ,淋巴结 ,骨髓及
外周血中明显下降 ,呈不可逆趋势[ 12 ]。GSF,I L2 6, I L2 1 β能刺激红系、 髓系、 巨核细胞系造
血。热疗破坏了肿瘤细胞分泌的封闭因子和巨
噬细胞移动因子对免疫系统的抑制,使机体恢
复对肿瘤的免疫应答[ 13 ]。
2 热疗在肺癌中应用进展
热疗常作为联合治疗中的一部分用于抗癌
治疗 ,但也不排除单独应用 ......
收稿日期: 20042 102 12;修回日期: 20052 022 10
作者单位:苏州大学附属第二医院呼吸科,江苏 苏州 215004
杜紫燕 综述; 胡华成 审校
摘要: 肿瘤热疗是通过物理方法加热组织以杀灭癌细胞的一种治疗手段。它是肺癌综合
治疗中一种新的重要的方法 ,目前临床应用中已展现了良好的疗效。本文就热疗的作用
机制及其在肺癌治疗中的应用情况作一综述。
关键词: 热疗; 肺癌
中图分类号: R73412 文献标识码: A 文章编号: 10042 2369 (2005) 042 01502 04
肿瘤热疗又称温热治癌 ,高热治癌 ,透热治
癌等 ,指通过物理方法 ,包括高频电磁波 ,超声
波 ,热水浴等 ,使组织加热至杀灭癌细胞的温度
的一种治疗恶性肿瘤的手段。它通常与放疗和
化疗联合应用 ,以提高治疗的效果。热疗目前
广泛地应用于恶性肿瘤的治疗中 ,并在肺癌的
临床和基础研究中取得了可喜的成果。现将热
疗在肺癌中的应用作一综述。
1 热疗的作用机制
多数肿瘤致死温度的临界点在 4215℃～
43℃,组织培养和体内实验表明 ,杀灭恶性肿瘤
细胞的最低温度为 42℃,加热时间通常持续 2
h以上 ,在温度高于 43℃时细胞死亡数明显增
加 ,热疗的作用机制可能与下列 6种因素有
关[ 1, 2 ]。
111 热疗的直接细胞毒性作用
热疗引起的细胞毒性反应主要建立在胞浆
和胞膜蛋白变性的基础上 ,表现为胞浆内各种
细胞器的破坏及胞膜通透性改变 ,肿瘤细胞因
此而死亡。
112 热诱导肿瘤微环境的改变
肿瘤血管形成、 结构有异于正常血管 ,且血
管神经感受器不健全 ,在高于 42℃ 热疗 70 s至
80 s时 ,肿瘤血流减少 ,出现代谢性酸中毒。形
态学改变包括内皮细胞肿胀 ,血浆外渗 ,凝血机
制激活微血栓形成以及血细胞膜黏性改变。血
管内皮生长因子 (VEGF)可以增加血管内皮的
增殖 ,重塑血管中的细胞外基质,热疗可通过抑
制肿瘤源性的 VEGF的表达 ,从而阻碍肿瘤血
管的增殖和重塑。
113 热疗与放疗、 化疗的联合作用
相对于高于 42℃热疗引发肿瘤微环境改
变的早期研究来说 ,中度热疗 (低于 42℃)则更
易实施并提供良好的对照研究。目前已证明中
度热疗能增加肿瘤的血供 ,提高肿瘤的氧含量。
高浓度的氧供能增强放疗效果 ,它可以通过抑
制温度依赖性的 DNA修复酶实现 ,防止放射线
诱导的 DNA损伤以及濒死细胞的复活[ 3, 4 ]。
一些抗肿瘤药物由于无法在肿瘤局部达到有效
血药浓度而使功效大为降低。在 40℃～42℃
热疗时 ,肿瘤血供增加 ,增强化疗药物的作用;
而高于 42℃ 热疗时 ,肿瘤血管常出现出血及瘀
血。研究的热点在于化疗热疗联合的基础上再
联用脂质体、 肿瘤特异性抗体或病毒载体等进
一步提高疗效[ 5 ]。
114 热疗引起特定的细胞传导通道的改变
热疗影响细胞膜的稳定性和流动性 ,阻碍
跨膜转运蛋白和细胞表面受体的功能 ,这在热
敏感的细胞中表现为流动性增加 ,而在热抵抗
的细胞中则流动性减少 ,同时可以观察到胞内
Na
+
, Ca
2 +
浓度增加 ,而 K+
浓度减少[ 6 ]
, p53基
因产物是有传导作用的主要细胞内蛋白 ,热疗
· 051 · 国外医学内科学分册 2005年 4月第 32卷第 4期
? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.能激活 p53通路 ,导致细胞周期 G1期的夺获
或诱导细胞凋亡[ 7 ]。
另外 , 热休克蛋白 ( heat shock p r otein,HSP)是生物细胞在高热或其他应激刺激下所
产生的一组具有多种生物保护作用的内源性应
激蛋白。在受到相关刺激后 , HSP可迅速增加 ,尤其是 HSP70。在实验条件下 Fas2 L和自然杀
伤 (NK)细胞介导的溶细胞反应参与该过程 ,HSP与肿瘤特异性肽段结合形成复合物 ,通过
特异性受体进入抗原递呈细胞 ,然后与 MHC2
Ⅰ类分子共同表达于细胞表面 ,从而诱导细胞
毒性反应。另有研究表明 HSP能突变为其它
因子表达于细胞表面诱导免疫刺激 ,防御特异
性肿瘤[ 8 ]。
115 热疗对细胞周期和凋亡的调控
细胞培养提示细胞在其周期的不同阶段对
热的敏感性不同。总体来说 ,对热最敏感的时
期是 M期。对 M期细胞进行镜检可见有丝分
裂组分受损并导致不彻底的有丝分裂及多倍体
产生。S期细胞对热同样敏感 ,并可观察到染
色体的损伤。S期和 M期细胞都呈细胞死亡的
慢性模式 ,而 G1期细胞却有相对的热抵抗 ,镜
下未见损伤。在热疗后 G1期细胞可能会迅速
发生细胞死亡的快速模式。热疗引起肿瘤细胞
凋亡的机制尚未完全清楚 ,可能与高热诱导的
HSP,Wp53, C2 myc,Bcl2 2等基因的相互作用有
关[ 7～10 ]。高热能提高特异性半胱氨酸蛋白酶
即 Cas pases3的水平 ,后者在肿瘤细胞线粒体中
大量出现 ,引起细胞凋亡。
116 热疗对免疫功能的影响
自上世纪 80年代以来热疗对免疫功能影
响的研究焦点在于非迁徙性淋巴细胞的免疫反
应。在活体上应用非生理性高温 (高于 42℃)
可引起淋巴细胞的损害 ,尤其是 NK细胞对高
热很敏感。Shen等[ 11 ]
发现 NK细胞功能在
40℃ 左右增强 ,高于 42℃时受损。许多研究表
明 ,在低于 41℃, NK细胞随温度升高而增多 ,伴有热休克反应及选择素分泌。NK细胞介导
的细胞溶解代表了热疗诱导细胞反应的最重要
机制 ,全身性热疗引起 T4水平下降 , T4 /T8下
降 ,而 T8和 NK细胞水平显著增高 ,导致总 T
淋巴细胞增多。淋巴细胞迁出骨髓是肾上腺素
依赖性的。NK细胞β2受体数量远高于 T4, T8
细胞 ,这可以解释血流中出现选择性细胞聚集
现象。在全身性热疗中 ,抗炎的 I L2 6, I L2 10,T NF2 α, G M2 CSF在接受 2～8 h热疗的小鼠中
明显增高 ,有核细胞总数在脾 ,淋巴结 ,骨髓及
外周血中明显下降 ,呈不可逆趋势[ 12 ]。GSF,I L2 6, I L2 1 β能刺激红系、 髓系、 巨核细胞系造
血。热疗破坏了肿瘤细胞分泌的封闭因子和巨
噬细胞移动因子对免疫系统的抑制,使机体恢
复对肿瘤的免疫应答[ 13 ]。
2 热疗在肺癌中应用进展
热疗常作为联合治疗中的一部分用于抗癌
治疗 ,但也不排除单独应用 ......
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