全身热疗的研究进展

    徐 岗综述 王远东审校

    基金项目:广东省卫生厅科研基金项目

    作者单位:510095 广州医学院临床肿瘤研究中心暨广州市肿瘤医

    院

    关键词:全身热疗;恶性肿瘤;进展

    中图分类号:R730. 5 文献标识码:B

    文章编号:100125930 (2004) 0420434203

    1856年Busch 首例报道晚期黑色素瘤患者感染丹毒发热

    40 ℃以上 ,数天后肿瘤消失。1893年 Coley 开始用丹毒毒素诱

    发高热治疗 17 例不能手术的肉瘤患者 ,其中 7 例治愈[ 1 ]。上世

    纪 80 年代以后 ,美国和欧洲一些国家研制出相对低毒副作用、性能可靠的实验型全身热疗机或全身热疗设备 ,全身热疗

    (whole body hypert hermia ,WBH) 已成为继手术 ,化疗 ,放疗和

    生物免疫治疗后出现的第 5 种肿瘤治疗方法 ,成为肿瘤综合治

    疗的有效手段 ,本文就全身热疗对恶性肿瘤的治疗及研究进展

    做一综述。

    1 全身热疗的概念和加温方法

    1. 1 概念

    全身热疗是通过人为方法提高体温 ,运用热作用及继发效

    应选择性杀灭癌细胞 ,控制癌细胞广泛转移的治疗方法 ,其特点

    是不仅要使癌灶处的温度升高 ,而且使全身温度都升高到同一

    温度 ,其治疗过程分为加温期 ,恒温期 ,降温期。根据治疗温度

    全身热疗分为:温和全身热疗和极限全身热疗。温和全身热

    疗[ 2 ]

    又称为发热样全身热疗 ,通常治疗温度达到生理高温 ,即高

    于正常体温 1 ℃～4 ℃(38 ℃～41 ℃) ,但恒温时间长久(3～6

    h) ;极限全身热疗治疗温度超过生理高温范围(42 ℃～44 ℃) ,其

    治疗温度随加温方法的不同而异 ,恒温时间较前者短暂。

    1. 2 全身热疗的加温方法

    全身热疗的加温方法分为主动升温和被动升温 ,传统的给

    患者注射致热原诱发高温属于刺激机体的主动升温 ,但由于无

    法对温度进行有效的调节和控制 ,临床上已淘汰此类方法。临

    床上所用的加热方法属于被动升温 ,采用性能可靠的热疗设备 ,能够精确的调节和控制温度。目前通常采用红外线体表辐射和

    体外循环加热 2 种方法对人体进行全身热疗。

    1. 2. 1 体外循环加温(exreacorporeal circulation whole body

    hypert hermia ,EWBH) 体外循环加温是将体内的血液通过血

    泵引流出体外 ,经热疗机加热到预定的温度(43 ℃～45 ℃)后

    输回体内 ,使全身体温升高 ,达到杀灭体内癌细胞或病毒的 1 种

    新的治疗方法。体外循环自 20 世纪 50 年代初期开始成功地应

    用于心脏手术 ,作为暂时代替心肺功能的 1 种辅助循环方法。

    经过近 50 年的发展 ,体外循环的基本设备和技术不断得以完善

    和提高 ,尤其是体外循环技术在非心脏手术以及许多新领域中

    的应用 ,取得了可喜的成绩。EWBH正是利用了体外循环的技

    术 ,通过血液转流加温的方法 ,在肿瘤的治疗中起到了重要的作

    用 ,是肿瘤治疗的 1 项新技术 ,也为体外循环的发展开创了 1 条

    新路。它的优点在于升温过程相对较短(约 60 min 左右) ,缺点

    是属于侵入性治疗 ,需要全身抗凝 ,治疗过程对心 ,肺 ,肾功能要

    求较高 ,联合化疗时危险程度更高。

    1. 2. 2 红外线体表辐射加温(inf rared radiator whole body hy2

    pert hermia ,RWBH) 红外线体表辐射 ,是利用红外线(近红外

    线为主)作为致热源 ,利用其均匀一致的穿透能力 ,加热皮下毛

    细血管网中的血液 ,通过血液循环将热能传导至全身 ,逐渐升高

    患者全身温度。为了防止因过量出汗和因热的传导、对流、辐射

    而导致热量散失 ,致使升温缓慢或体温达不到预定的治疗温度

    (41. 8 ℃) ,在一些全身热疗装置中 ,患者颈部以下躯体往往置

    于类似太空舱形状的相对半密闭和可湿化空气的加热舱内 ,通

    过计算机调控温度 ,整个治疗过程约 5 h 左右。它的优点在于

    是非侵入性治疗 ,对全身主要脏器功能影响小 ,联合某些化疗方

    案治疗疗效可增加数倍。缺点是升温过程较长 ,是体外循环升

    温时间的 2 倍(约 120 min 左右) ,可引起部分患者皮肤的烫伤。

    2 全身热疗的杀瘤机制

    大量的临床实践及动物实验表明:单纯以全身热疗杀灭人

    体癌瘤细胞群 ,效果并不理想 ,主要表现在疗效持续时间短(几

    天至几周) ,治疗反应率低[ 3 ]。在一定的温度范围内(不高于 42

    ℃) ,全身热疗可以提高机体免疫力 ,抑制肿瘤转移 ,增强化疗及

    放疗疗效 ,促进癌细胞凋亡等。WBH 杀伤肿瘤细胞的作用机

    制比较复杂 ,目前公认较重要的作用有以下几方面。

    2. 1 全身热疗的细胞毒性作用

    全身热疗是采用加热方式治疗肿瘤的 1 种方法 ,即利用有

    关物理能量在组织中沉淀而产生热效应 ,使肿瘤组织温度上升

    到有效治疗温度 ,并维持一段时间 ,以杀灭癌细胞 ,又不损伤正

    常细胞的1 种治疗方法。Bert 等[ 4 ]

    体外实验发现细胞的生存比

    率随加热的温度和时间而变化 ,温度越高或作用时间越长疗效

    呈指数性增加 ,热作用既可以诱发细胞凋亡 ,又可以对细胞产生

    致死效应。在 42 ℃～45 ℃条件下 ,凋亡和坏死同时存在 ,在

    46 ℃ 以上时 ,热作用只能造成细胞死亡。加温时肿瘤较周围正

    常组织受热较高 ,其机理为[ 5 ]

    :正常组织具有较大的血流量 ,受

    热后血管扩张 ,血流量增加 ,将热量带走;而肿瘤组织血管生长

    畸形、结构紊乱及毛细血管受压 ,并有血窦形成 ,加之新生的肿

    瘤血管对热作用不敏感 ,血流变化小(即关闭型血流)成为 1 个

    热储器 ,致使肿瘤部位温度高于邻近的正常组织 3 ℃～5 ℃。

    目前全身热疗的治疗温度一般设置为41. 8 ℃～42. 0 ℃,恒温

    作用60～120 min。Bert 等[ 4 ]

    体外实验证实 WiDr 和 SW620腺

    · 434 · 实用癌症杂志2004 年7 月第19 卷第4 期 The Practical Journal of Cancer ,J uly 2004 ,Vol 19 ,No . 4

    ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.癌克隆细胞株在 42 ℃、 300 min 的热作用下 ,仍有 10 %的细胞

    能够存活下来。

    2. 2 全身热疗对化疗的作用

    全身热疗能扩张肿瘤组织的血管 ,增加肿瘤组织的血管渗

    透性 ,破坏癌细胞膜的稳定性 ,使肿瘤细胞膜通透性增加 ,低分

    子蛋白外溢 ,膜内ATP 酶消失 ,使肿瘤组织早期可发生淤血、血

    管扩张及部分血流停滞 ,细胞萎缩及数目减少和细胞内呼吸受

    抑制 ,使药物易于进入癌细胞并保持细胞内较高的药物浓度 ,可

    以增强化疗药的作用。Mohamed 等[ 6 ]

    证实 ,41. 8 ℃,1 h 的全

    身热疗可使动物肿瘤组织内部化疗药物(异环磷酰胺和奥沙利

    铂)的浓度提高 3 倍以上。加温可以增强化疗药物的肿瘤杀伤

    作用 ,部分化疗药物的热增强效应已经得到证实 ......