肿瘤热疗研究进展2.pdf
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参见附件(89kb)。
国外医学临床放射学分册 Foreign Medical Sciences Clinical Radiolo gical Fascicle 2004 J ul ;27 (4) :252～255
252
肿瘤热疗研究进展
放射治疗学
中国医科大学附属第二医院放射科(110004)
赵世俊综述 郭启勇审校
摘要 肿瘤热疗是近些年来新兴的一种肿瘤辅助疗法并在临床上与放疗和/ 或化疗的联合应用中取得了显著的
疗效。就热疗的生物学机制及临床主要热疗方法进行综述。
关键词 肿瘤; 热疗; 热休克蛋白; 放射疗法; 药物疗法
热疗(hypert hermia)治疗肿瘤是应用各种致热
源的热效应, 将肿瘤区或全身加热至有效治疗温度
范围并维持一定时间以杀灭肿瘤细胞的一种方
法。1866年 ,德国医生Busch 首先报道了 1例经组
织学证实的面部晚期肉瘤病人感染丹毒高热后肿
瘤消失的现象。随后许多学者在基础及临床研究中
进一步揭示了热疗的作用及机制。作为肿瘤综合疗
法之一 , 热疗与放疗和/ 或化疗联合应用可明显提
高疗效。目前已有很多临床 I I I 期实验表明,热疗与
放疗联合应用可显著提高肿瘤的局部控制率及病
人的生存率[1 ,2 ]。
一、肿瘤热疗的生物学机制
(一) 热疗对肿瘤细胞的直接杀伤作用 体外
实验表明加热对细胞有直接的细胞毒性作用, 热疗
主要作用于肿瘤细胞的以下靶区:
1. 细胞膜及细胞骨架 细胞膜在常温下呈液
晶相 , 热疗可使细胞膜的流动性和通透性改变, 导
致细胞内环境发生变化以及妨碍经膜转运蛋白和
细胞表面受体的功能, 并且肿瘤细胞膜的胆固醇含
量较正常细胞低, 膜流动性较强, 因而更易受温热
的影响。此外热疗还可导致细胞骨架损伤, 主要表
现为细胞形态、有丝分裂器、细胞内原生质膜等的
改变。
2. 细胞蛋白及核酸 热疗抑制了 DNA 和
RNA 的合成及聚合 , 因而在细胞死亡之前细胞内
难以进行大分子的合成,细胞难以修复,但 RNA 和
蛋白合成在热疗停止后迅速恢复, DNA 合成则长
时间受抑制 [3 ]。热疗还可损伤与DNA 结合的染色
体蛋白 , 引起核基质内变性蛋白的聚集, 进而影响
了数种分子的功能 (包括 DNA 复制、转录、修复及
hnRNA 处理等)
[4 ]。
随着近年来对细胞凋亡的研究, 人们意识到了
热疗在细胞凋亡中的作用。热疗作为一种应激因
素 ,增强了凋亡调节基因的表达,并最终导致肿瘤细
胞的凋亡。Cummings
[5 ]
发现Burkit t 淋巴瘤细胞经
过 43 ℃处理 30 min ,大约 60 %的细胞出现凋亡。凋
亡的发生受多种基因的调控, 与肿瘤热疗相关的基
因有: ①凋亡促进基因, 包括野生型p 53、Fas 等。
②凋亡抑制基因,包括Bcl - 2、突变型p 53等。③双
重作用的基因有c - myc、 c - fos 等。
(二)热疗对肿瘤细胞和肿瘤组织的间接杀伤作
用 热疗时肿瘤组织的血流很快下降, 一方面是由
于肿瘤组织的微循环发生障碍所致, 另一方面是由
于肿瘤周围正常组织的血管反应性扩张, 血流发生
“改道现象” , 造成肿瘤组织的血流相对减少。血流
减少进一步导致氧分压降低。血供不足及氧分压降
低等因素严重影响了肿瘤组织的正常代谢, 导致酸
性产物大量蓄积,肿瘤内p H 值迅速降低。实验发现
降低p H 值时能增加热疗对细胞的杀灭作用 [6 ]。临
床研究 [7 ]
亦揭示p H 值与肿瘤的完全缓解率 (CR)
呈显著正相关。同时,血流作为散热的主要载体,血
流减少后,肿瘤组织散热困难,导致热量在肿瘤内蓄
积 , 因而肿瘤组织较正常组织温度升高明显而被选
择性地杀伤。
热疗可抑制肿瘤源性的血管内皮生长因子
(VEGF) 及其产物的表达, 从而阻碍肿瘤血管内皮
增生及细胞外基质的再塑形 , 抑制肿瘤生长及转
移。 Sawaji 等[8 ]
对体外培养的 HT - 1080 细胞在42 ℃
加热 4 h 并在 37 ℃孵育 24 h 后 , 发现 VEGF
(VEGF121、 VEGF168、 VEGF189)及其产物均下降。另
外对肿瘤病人进行 42℃的全身热疗 , 发现血清
VEGF 亦下降。
? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.国外医学临床放射学分册 Foreign Medical Sciences Clinical Radiolo gical Fascicle 2004 J ul ;27 (4)
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热疗时超氧化物及自由基的形成可能是热疗
致肿瘤细胞死亡的另一重要原因。 Li 等[9 ]
向肿瘤细
胞内导入并表达含锰超氧化物歧化酶基因后, 发现
高热、 TNF (肿瘤坏死因子) 及两者联合所致的肿瘤
细胞损伤明显减轻。Satoh 等 [10 ]
发现热疗过程中
VitC 和 VitC 钠盐降解增强 , 所形成的 VitC 自由
基增多 , 升高的自由基也强化了高热的抗肿瘤效
果 , 同时亦表明 VitC 与高热联合应用具有更强的
抗肿瘤效果。
另外 , 局部热疗可提高机体免疫功能。高温促
进了免疫细胞的活性及细胞因子的合成。体温升高
至 40℃以上时,淋巴因子激活的杀伤细胞(LA K)的
活性、淋巴细胞增殖能力和淋巴细胞对肿瘤细胞的
细胞毒活性均明显增高 [11 ]。在热疗过程中,还发现
外周血中一些细胞因子升高 , 如 IL - 6、IL - 8、TNF 等 , 这些细胞因子可能刺激肿瘤免疫的产
生 [12 ]。此外 ,高温还可增强巨噬细胞对肿瘤的吞噬
作用[13 ]。
(三) 热耐受与热休克蛋白 (heat - shock p ro2
teins ,HSPs)
第 1 次加热后引起细胞对后继加热产生的抗
拒现象称为热耐受性。热耐受是热疗中普遍存在的
生物现象。产生热耐受的原因主要与蛋白质及
RNA 的合成有关,特别是与 HSPs 的表达有关。增
强肿瘤细胞内 HSPs 的表达 , 细胞对热疗的敏感性
下降;反之 ,下调细胞内 HSPs 的表达 ,则可提高热
敏感性 [14 ]。但 HSPs 增加也有有利的一面,一些研
究 [15～17 ]
表明热疗后 HSPs 升高可使机体的免疫功
能增强。有人认为[18 ]
HSPs 增加使免疫增强并非由
HSPs 本身引起, 而是由 HSP - 肽复合物的形成引
起的。
(四)热疗与放疗、化疗
1. 热疗的放射增敏性: 热疗与放疗联合应用具
有明显的协同或相加作用, 特别是同时应用效果最
佳 , 其主要机制如下: ①热疗和放疗对细胞分裂周
期各时相细胞的敏感性不同, 射线对 M 期最敏感,对 S期最不敏感,而热疗对 S期最敏感。②热疗能
更容易杀死那些对放射线不敏感的乏氧肿瘤细
胞。③放射线可致肿瘤细胞DNA 损伤 ,而热疗既能
阻碍 DNA 的合成又可抑制肿瘤细胞损伤后 DNA
双链的修复 ......
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肿瘤热疗研究进展
放射治疗学
中国医科大学附属第二医院放射科(110004)
赵世俊综述 郭启勇审校
摘要 肿瘤热疗是近些年来新兴的一种肿瘤辅助疗法并在临床上与放疗和/ 或化疗的联合应用中取得了显著的
疗效。就热疗的生物学机制及临床主要热疗方法进行综述。
关键词 肿瘤; 热疗; 热休克蛋白; 放射疗法; 药物疗法
热疗(hypert hermia)治疗肿瘤是应用各种致热
源的热效应, 将肿瘤区或全身加热至有效治疗温度
范围并维持一定时间以杀灭肿瘤细胞的一种方
法。1866年 ,德国医生Busch 首先报道了 1例经组
织学证实的面部晚期肉瘤病人感染丹毒高热后肿
瘤消失的现象。随后许多学者在基础及临床研究中
进一步揭示了热疗的作用及机制。作为肿瘤综合疗
法之一 , 热疗与放疗和/ 或化疗联合应用可明显提
高疗效。目前已有很多临床 I I I 期实验表明,热疗与
放疗联合应用可显著提高肿瘤的局部控制率及病
人的生存率[1 ,2 ]。
一、肿瘤热疗的生物学机制
(一) 热疗对肿瘤细胞的直接杀伤作用 体外
实验表明加热对细胞有直接的细胞毒性作用, 热疗
主要作用于肿瘤细胞的以下靶区:
1. 细胞膜及细胞骨架 细胞膜在常温下呈液
晶相 , 热疗可使细胞膜的流动性和通透性改变, 导
致细胞内环境发生变化以及妨碍经膜转运蛋白和
细胞表面受体的功能, 并且肿瘤细胞膜的胆固醇含
量较正常细胞低, 膜流动性较强, 因而更易受温热
的影响。此外热疗还可导致细胞骨架损伤, 主要表
现为细胞形态、有丝分裂器、细胞内原生质膜等的
改变。
2. 细胞蛋白及核酸 热疗抑制了 DNA 和
RNA 的合成及聚合 , 因而在细胞死亡之前细胞内
难以进行大分子的合成,细胞难以修复,但 RNA 和
蛋白合成在热疗停止后迅速恢复, DNA 合成则长
时间受抑制 [3 ]。热疗还可损伤与DNA 结合的染色
体蛋白 , 引起核基质内变性蛋白的聚集, 进而影响
了数种分子的功能 (包括 DNA 复制、转录、修复及
hnRNA 处理等)
[4 ]。
随着近年来对细胞凋亡的研究, 人们意识到了
热疗在细胞凋亡中的作用。热疗作为一种应激因
素 ,增强了凋亡调节基因的表达,并最终导致肿瘤细
胞的凋亡。Cummings
[5 ]
发现Burkit t 淋巴瘤细胞经
过 43 ℃处理 30 min ,大约 60 %的细胞出现凋亡。凋
亡的发生受多种基因的调控, 与肿瘤热疗相关的基
因有: ①凋亡促进基因, 包括野生型p 53、Fas 等。
②凋亡抑制基因,包括Bcl - 2、突变型p 53等。③双
重作用的基因有c - myc、 c - fos 等。
(二)热疗对肿瘤细胞和肿瘤组织的间接杀伤作
用 热疗时肿瘤组织的血流很快下降, 一方面是由
于肿瘤组织的微循环发生障碍所致, 另一方面是由
于肿瘤周围正常组织的血管反应性扩张, 血流发生
“改道现象” , 造成肿瘤组织的血流相对减少。血流
减少进一步导致氧分压降低。血供不足及氧分压降
低等因素严重影响了肿瘤组织的正常代谢, 导致酸
性产物大量蓄积,肿瘤内p H 值迅速降低。实验发现
降低p H 值时能增加热疗对细胞的杀灭作用 [6 ]。临
床研究 [7 ]
亦揭示p H 值与肿瘤的完全缓解率 (CR)
呈显著正相关。同时,血流作为散热的主要载体,血
流减少后,肿瘤组织散热困难,导致热量在肿瘤内蓄
积 , 因而肿瘤组织较正常组织温度升高明显而被选
择性地杀伤。
热疗可抑制肿瘤源性的血管内皮生长因子
(VEGF) 及其产物的表达, 从而阻碍肿瘤血管内皮
增生及细胞外基质的再塑形 , 抑制肿瘤生长及转
移。 Sawaji 等[8 ]
对体外培养的 HT - 1080 细胞在42 ℃
加热 4 h 并在 37 ℃孵育 24 h 后 , 发现 VEGF
(VEGF121、 VEGF168、 VEGF189)及其产物均下降。另
外对肿瘤病人进行 42℃的全身热疗 , 发现血清
VEGF 亦下降。
? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.国外医学临床放射学分册 Foreign Medical Sciences Clinical Radiolo gical Fascicle 2004 J ul ;27 (4)
253
热疗时超氧化物及自由基的形成可能是热疗
致肿瘤细胞死亡的另一重要原因。 Li 等[9 ]
向肿瘤细
胞内导入并表达含锰超氧化物歧化酶基因后, 发现
高热、 TNF (肿瘤坏死因子) 及两者联合所致的肿瘤
细胞损伤明显减轻。Satoh 等 [10 ]
发现热疗过程中
VitC 和 VitC 钠盐降解增强 , 所形成的 VitC 自由
基增多 , 升高的自由基也强化了高热的抗肿瘤效
果 , 同时亦表明 VitC 与高热联合应用具有更强的
抗肿瘤效果。
另外 , 局部热疗可提高机体免疫功能。高温促
进了免疫细胞的活性及细胞因子的合成。体温升高
至 40℃以上时,淋巴因子激活的杀伤细胞(LA K)的
活性、淋巴细胞增殖能力和淋巴细胞对肿瘤细胞的
细胞毒活性均明显增高 [11 ]。在热疗过程中,还发现
外周血中一些细胞因子升高 , 如 IL - 6、IL - 8、TNF 等 , 这些细胞因子可能刺激肿瘤免疫的产
生 [12 ]。此外 ,高温还可增强巨噬细胞对肿瘤的吞噬
作用[13 ]。
(三) 热耐受与热休克蛋白 (heat - shock p ro2
teins ,HSPs)
第 1 次加热后引起细胞对后继加热产生的抗
拒现象称为热耐受性。热耐受是热疗中普遍存在的
生物现象。产生热耐受的原因主要与蛋白质及
RNA 的合成有关,特别是与 HSPs 的表达有关。增
强肿瘤细胞内 HSPs 的表达 , 细胞对热疗的敏感性
下降;反之 ,下调细胞内 HSPs 的表达 ,则可提高热
敏感性 [14 ]。但 HSPs 增加也有有利的一面,一些研
究 [15～17 ]
表明热疗后 HSPs 升高可使机体的免疫功
能增强。有人认为[18 ]
HSPs 增加使免疫增强并非由
HSPs 本身引起, 而是由 HSP - 肽复合物的形成引
起的。
(四)热疗与放疗、化疗
1. 热疗的放射增敏性: 热疗与放疗联合应用具
有明显的协同或相加作用, 特别是同时应用效果最
佳 , 其主要机制如下: ①热疗和放疗对细胞分裂周
期各时相细胞的敏感性不同, 射线对 M 期最敏感,对 S期最不敏感,而热疗对 S期最敏感。②热疗能
更容易杀死那些对放射线不敏感的乏氧肿瘤细
胞。③放射线可致肿瘤细胞DNA 损伤 ,而热疗既能
阻碍 DNA 的合成又可抑制肿瘤细胞损伤后 DNA
双链的修复 ......
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