中药制剂研究——物料物理性质研究应唱
近年来，中药及复方的提取、分离、纯化，以及活性成分的结构鉴定、药理作用机理、质量标准等研究可谓“热火朝天”。相比之下，中药提取物或原粉物料物理性质的研究却显得“热度”不高。这一现状已引起中药制剂专家的担忧。4月1日，在中国中医药研究促进会在上海举办的“第三届全国药用辅料与中药制剂新技术应用研讨会”上，上海中医药大学中药学院的徐德生教授强调，中药物料物理性质的研究是制剂研究和生产的重要基础和手段。在这一研究的基础上，可通过改变中药提取分离条件，来提高提取物质量，使用药量减小，并运用现代制剂技术改善物料原有的不良物理性质，从而促进中药制剂逐渐向现代制剂靠拢。
■物料物理性质研究“盲点”多
日前，中药制剂工艺水平相对落后，存在的问题较多，分析其原因，徐德生教授认为，中药制剂的原料(中间体)多为中药复方饮片的提取物或原粉，其可知的有效成分和指标成分是有限的，大多为末知成分。在中药及其复方药效作用物质基础尚未十分明确的情况下，在中药制剂前处理工艺中要保留什么，舍去什么，还存在诸多困惑。另外，由于物料物理性质不十分确定，往往需要加入大量的辅料来改变其吸湿性、流动性、可压性差等不良物理特性等，因而只能制备得到常规剂型。
另外，对于绝大多数由原粉和浸膏组成的中药成方制剂，目前只能了解到其在临床是否有效，有效成分含量不能低于多少百分比，而没有一套完整的评价体系去了解它们，因此对后续的成型工艺研究缺乏基础理论的支撑。同时，在研发过程中很难预测今后在大生产中可能出现的问题，导致在实际生产中无法找出相应的解决办法。例如，10公斤中药提取物的胶囊灌装只需要1小时，100公斤可能需要10小时，物料的吸湿性问题可能在1小时之内不出现，但由于对提取物的物理特性了解不够，很难预测在10小时内是否会出现吸湿现象。
■亟待建立物料物理性质评价体系
目前，中药提取物或原药粉的物理性质研究的报道较少，有关企业和科研人员在中药制剂生产工艺中主要考虑氖翘崛∥镏兄副瓿煞值谋浠挥谐浞秩?br>识到提取浓缩、干燥等工艺过程会对提取物的物料物理性质产生的影响，但事实上这是一个很重要的问题。如物料的塑性和弹性直接关系到片剂是否易出现顶裂、腰裂等；药物的晶体性质关系到其溶解度、稳定性以及生物利用度和药效；粒度和比表面积、弹性、塑性、松脆性、黏合性涉及药物的溶解度、形变、物料的黏合效率等，与制剂成型相关；而流动性决定了颗粒剂、胶囊剂的装量差异和片剂的重量差异。
徐德生教授指出，提取物的物料性质直接关系到能否制备一个优良制剂。因此，对中药提取物或原粉物料物理性质的研究应首先建立一个评价其物料物理性质的方法，可以考虑通过一些物理性质参数,包括吸湿性、流动性(休止角、张力强度、压缩指数等)、比表面积、粉体密度(检测粉体的堆密度及振实密度)、润湿性、孔隙度、脆性、硬度来建立评价体系，以便寻找改变物料不良性质的制剂学方法。
■利用现代制剂手段改善物理性质
在物料物理性研究的基础之上，运用微囊化、复合技术等现代制剂手段，有助于改善其原有的不良物理性质，提高中药制剂的水平。
▲微囊化技术
微囊技术是一种用成膜材料把固体或液体包敷形成微小粒子的技术。由于形成微囊后物质有许多独特的性能，引起各国技术人员的极大关注。这种近几年发展起来的新型技术已在医药、食品、农药、饲料、化妆品、洗涤剂等诸多行业得到实际应用，并展现出良好的发展前景。
据徐德生介绍，在制药工业中，微囊化工艺一般分为三步，即制备囊材溶液，乳化，喷雾干燥。其优点是耗时短，载药量大，自动化程度高，但耗能较高。与之相比，目前广泛应用的包合工艺包括配制包合物溶液、稀释挥发油、制包合物、抽滤、干燥五步。其耗时长，载药量小，耗能较低。
据了解，近年来，微囊化技术取得了一定进展。国外研究人员Schmid等用优拉剂FS30D或乙基纤维素(EC)水分散体对布洛芬晶体微囊化后，再压制成片剂，可降低布洛芬对胃肠的刺激性。针对中药乌药的提取物具有很强的吸湿性，不利于制剂成型的特点，上海中医药大学的研究人员以丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素(HPMC)为囊材，采用喷雾干燥法将其微囊化，从而显著地降低了其吸湿性。此外，他们采用喷雾干燥法制备挥发油微囊。挥发油经微囊化后有很好的水溶性及水分散性，固化后也有利于后续成型工艺。
▲制备载体复合物
据介绍，具有较好的生物相容性和体内可降解性的多孔β-TCP陶瓷、多孔微晶破璃等，以及有较大的吸附性和分散性的蒙脱石(层状硅铝酸盐矿物)作为药物载体的研究已有报道。这些药物载体的使用不仅可以增加中药提取物或有效部位的流动性、成型性，并且可以作为缓释或控释药物制剂的载体。此外，乳糖、甘氨酸、甘露醇、泊洛沙姆等辅料通过喷雾干燥介入方式与提取物或有效部位混合后，可显著提高物料的流动性，降低粉末之间的静电吸附。
▲复合技术
对超细粒子或粉末进行复合，使不同粒子间产生性能的协同效应，有助于改善不良性能或提高有益性能，如分散性、流动性。粒子或粉末的复合可以是有机/无机粒子复合，也可以是有机/有机复合。根据复合过程中是否有明显的化学反应发生，又分为物理复合法和化学复合法。物理复合法中的复合方式可以是嵌入、沉积、包覆等。具体方法有机械研磨复合、干式冲击法、喷雾干燥法、溶剂-凝胶、沉淀法等。
▲制备干乳剂
中药挥发油的固化、稳定目前主要采用包合技术，但载药量有限。将挥发油制成乳剂后，与微粉硅胶、羟丙纤维素(L-HPC)一起混合后喷雾干燥，可制成干乳剂。其与水接触后，L-HPC膨胀崩解，在水中仍可恢复形成乳剂。干乳剂不仅改变了挥发油原有的物态，且能提高其稳定性，并具有相当的载药量。
本报记者 马艳红(马艳红)
■物料物理性质研究“盲点”多
日前，中药制剂工艺水平相对落后，存在的问题较多，分析其原因，徐德生教授认为，中药制剂的原料(中间体)多为中药复方饮片的提取物或原粉，其可知的有效成分和指标成分是有限的，大多为末知成分。在中药及其复方药效作用物质基础尚未十分明确的情况下，在中药制剂前处理工艺中要保留什么，舍去什么，还存在诸多困惑。另外，由于物料物理性质不十分确定，往往需要加入大量的辅料来改变其吸湿性、流动性、可压性差等不良物理特性等，因而只能制备得到常规剂型。
另外，对于绝大多数由原粉和浸膏组成的中药成方制剂，目前只能了解到其在临床是否有效，有效成分含量不能低于多少百分比，而没有一套完整的评价体系去了解它们，因此对后续的成型工艺研究缺乏基础理论的支撑。同时，在研发过程中很难预测今后在大生产中可能出现的问题，导致在实际生产中无法找出相应的解决办法。例如，10公斤中药提取物的胶囊灌装只需要1小时，100公斤可能需要10小时，物料的吸湿性问题可能在1小时之内不出现，但由于对提取物的物理特性了解不够，很难预测在10小时内是否会出现吸湿现象。
■亟待建立物料物理性质评价体系
目前，中药提取物或原药粉的物理性质研究的报道较少，有关企业和科研人员在中药制剂生产工艺中主要考虑氖翘崛∥镏兄副瓿煞值谋浠挥谐浞秩?br>识到提取浓缩、干燥等工艺过程会对提取物的物料物理性质产生的影响，但事实上这是一个很重要的问题。如物料的塑性和弹性直接关系到片剂是否易出现顶裂、腰裂等；药物的晶体性质关系到其溶解度、稳定性以及生物利用度和药效；粒度和比表面积、弹性、塑性、松脆性、黏合性涉及药物的溶解度、形变、物料的黏合效率等，与制剂成型相关；而流动性决定了颗粒剂、胶囊剂的装量差异和片剂的重量差异。
徐德生教授指出，提取物的物料性质直接关系到能否制备一个优良制剂。因此，对中药提取物或原粉物料物理性质的研究应首先建立一个评价其物料物理性质的方法，可以考虑通过一些物理性质参数,包括吸湿性、流动性(休止角、张力强度、压缩指数等)、比表面积、粉体密度(检测粉体的堆密度及振实密度)、润湿性、孔隙度、脆性、硬度来建立评价体系，以便寻找改变物料不良性质的制剂学方法。
■利用现代制剂手段改善物理性质
在物料物理性研究的基础之上，运用微囊化、复合技术等现代制剂手段，有助于改善其原有的不良物理性质，提高中药制剂的水平。
▲微囊化技术
微囊技术是一种用成膜材料把固体或液体包敷形成微小粒子的技术。由于形成微囊后物质有许多独特的性能，引起各国技术人员的极大关注。这种近几年发展起来的新型技术已在医药、食品、农药、饲料、化妆品、洗涤剂等诸多行业得到实际应用，并展现出良好的发展前景。
据徐德生介绍，在制药工业中，微囊化工艺一般分为三步，即制备囊材溶液，乳化，喷雾干燥。其优点是耗时短，载药量大，自动化程度高，但耗能较高。与之相比，目前广泛应用的包合工艺包括配制包合物溶液、稀释挥发油、制包合物、抽滤、干燥五步。其耗时长，载药量小，耗能较低。
据了解，近年来，微囊化技术取得了一定进展。国外研究人员Schmid等用优拉剂FS30D或乙基纤维素(EC)水分散体对布洛芬晶体微囊化后，再压制成片剂，可降低布洛芬对胃肠的刺激性。针对中药乌药的提取物具有很强的吸湿性，不利于制剂成型的特点，上海中医药大学的研究人员以丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素(HPMC)为囊材，采用喷雾干燥法将其微囊化，从而显著地降低了其吸湿性。此外，他们采用喷雾干燥法制备挥发油微囊。挥发油经微囊化后有很好的水溶性及水分散性，固化后也有利于后续成型工艺。
▲制备载体复合物
据介绍，具有较好的生物相容性和体内可降解性的多孔β-TCP陶瓷、多孔微晶破璃等，以及有较大的吸附性和分散性的蒙脱石(层状硅铝酸盐矿物)作为药物载体的研究已有报道。这些药物载体的使用不仅可以增加中药提取物或有效部位的流动性、成型性，并且可以作为缓释或控释药物制剂的载体。此外，乳糖、甘氨酸、甘露醇、泊洛沙姆等辅料通过喷雾干燥介入方式与提取物或有效部位混合后，可显著提高物料的流动性，降低粉末之间的静电吸附。
▲复合技术
对超细粒子或粉末进行复合，使不同粒子间产生性能的协同效应，有助于改善不良性能或提高有益性能，如分散性、流动性。粒子或粉末的复合可以是有机/无机粒子复合，也可以是有机/有机复合。根据复合过程中是否有明显的化学反应发生，又分为物理复合法和化学复合法。物理复合法中的复合方式可以是嵌入、沉积、包覆等。具体方法有机械研磨复合、干式冲击法、喷雾干燥法、溶剂-凝胶、沉淀法等。
▲制备干乳剂
中药挥发油的固化、稳定目前主要采用包合技术，但载药量有限。将挥发油制成乳剂后，与微粉硅胶、羟丙纤维素(L-HPC)一起混合后喷雾干燥，可制成干乳剂。其与水接触后，L-HPC膨胀崩解，在水中仍可恢复形成乳剂。干乳剂不仅改变了挥发油原有的物态，且能提高其稳定性，并具有相当的载药量。
本报记者 马艳红(马艳红)