第六章 半固体制剂 第一节 软膏剂(1)
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《药剂学(第五版)》
一、概 述
软膏剂(ointments)系指药物与适宜基质均匀混合制成具有适当稠度的半固体外用制剂。其中用乳剂型基质制成易于涂布的软膏剂称乳膏剂(creams)。软膏剂具有热敏性和触变性，热敏性反映遇热熔化而流动，触变性反映施加外力时粘度降低，静止时粘度升高，不利于流动。这些性质可以使软膏剂能在长时间内紧贴、粘附或铺展在用药部位，既可以起局部治疗作用，也可以起全身治疗作用。软膏剂主要用于局部疾病的治疗，如抗感染、消毒、止痒、止痛和麻醉等。这些作用要求药物作用于表皮或经表皮渗入表皮下组织，一般并不期望产生全身性作用。
近年来以脂质体和传递体(transfersome)为载体的局部外用制剂的研制也得到了广泛的关注，它具有加强药物进入角质层和增加药物在皮肤局部累积的作用，还可形成持续释放。新基质和新型高效皮肤渗透促进剂的出现促进了新制剂的发展，提高了软膏剂的疗效，并把半固体制剂的研究、应用和生产推向了一个更高的水平。
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开发软膏剂必须进行处方前的研究工作，要对药物、剂型的物理化学性质进行研究，其中包括：①活性成分的稳定性；②附加剂的稳定性；③流变性、稠度、粘性和挤出性能；④水分及其他挥发性成分的损失；⑤物理外观变化、均匀性及分散相的颗粒大小及粒度分布，还有涂展性、油腻性、成膜性、气味及残留物清除的难易等；⑥pH值；⑦微生物等。
软膏剂的类型按分散系统分为三类：溶液型、混悬型和乳剂型；按基质的性质和特殊用途分为油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂和眼膏剂等，其中凝胶剂为较新的半固体制剂。
软膏剂主要由药物和基质组成，软膏剂的基质是形成软膏的重要组成部分，除此以外处方组成中还经常加入抗氧剂、防腐剂等以防止药物及基质的变质，特别是含有水、不饱和烃类、脂肪类基质时加入这些稳定剂更为重要。
一般软膏剂应具备下列质量要求：①均匀、细腻，涂于皮肤上无刺激性；并应具有适当的粘稠性、易涂布于皮肤或粘膜上；②应无酸败、异臭、变色、变硬和油水分离等变质现象；③应无刺激性、过敏性及其他不良反应；④当用于大面积烧伤时，应预先进行灭菌。眼用软膏的配制需在无菌条件下进行。
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基质(bases)是软膏剂形成和发挥药效的重要组成部分。软膏基质的性质对软膏剂的质量影响很大，如直接影响药效、流变性质、外观等。软膏剂的基质要求是：①润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布；②性质稳定，与主药不发生配伍变化；③具有吸水性，能吸收伤口分泌物；④不妨碍皮肤的正常功能，具有良好释药性能；⑤易洗除，不污染衣服。目前还没有一种基质能同时具备上述要求。在实际应用时，应对基质的性质进行具体分析，并根据软膏剂的特点和要求采用添加附加剂或混合使用等方法来保证制剂的质量以适应治疗要求。常用的基质主要有：油脂性基质，乳剂型基质及亲水或水溶性基质。
(一)油脂性基质
油脂性基质是指动植物油脂、类脂、烃类及硅酮类等疏水性物质为基质。此类基质涂于皮肤能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，对表皮增厚、角化、皲裂有软化保护作用，主要用于遇水不稳定的药物制备软膏剂。一般不单独用于制备软膏剂，为克服其疏水性常加入表面活性剂或制成乳剂型基质来应用。
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油脂性基质中以烃类基质凡士林为常用，固体石蜡与液状石蜡用以调节稠度，类脂中以羊毛脂与蜂蜡应用较多，羊毛脂可增加基质吸水性及稳定性。植物油常与熔点较高的蜡类熔合成适当稠度的基质。
1．烃类 系指从石油中得到的各种烃的混合物，其中大部分属于饱和烃。
(1)凡士林(vaselin)：又称软石蜡(soft paraffin)是由多种分子量烃类组成的半固体状物，熔程为38～60℃，有黄、白两种，后者漂白而成，化学性质稳定，无刺激性，特别适用于遇水不稳定的药物。凡士林仅能吸收约5%的水，故不适用于有多量渗出液的患处。凡士林中加入适量羊毛脂、胆固醇或某些高级醇类可提高其吸水性能。水溶性药物与凡士林配合时，还可加适量表面活性剂如非离子型表面活性剂聚山梨酯类于基质中以增加其吸水性，吸水性能可用水值来表示，水值是指常温下每100g基质所能吸收水的克数，可供估算药物水溶液以凡士林为基质配制软膏时吸收药物水溶液的量。
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(2)石蜡(paraffin)与液状石蜡(liquid paraffin)：石蜡为固体饱和烃混合物，熔程为 50～65℃，液体石蜡为液体饱和烃，与凡士林同类，最宜用于调节凡士林基质的稠度，也可用于调节其他类型基质的油相。
2．类脂类 系指高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，有类似脂肪的物理性质，但化学性质较脂肪稳定，且具一定的表面活性作用而有一定的吸水性能，多与油脂类基质合用，常用的有羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡等。
(1)羊毛脂(wool fat)：一般是指无水羊毛脂(wool fat anhydrous)。为淡黄色粘稠微具特臭的半固体，是羊毛上的脂肪性物质的混合物，主要成分是胆固醇类的棕榈酸酯及游离的胆固醇类，游离的胆固醇和羟基胆固醇等约占7%，熔程36～42℃，具有良好的吸水性，为取用方便常吸收30%的水分以改善粘稠度，称为含水羊毛脂，羊毛脂可吸收二倍的水而形成乳剂型基质，由于本品粘性太大而很少单用做基质，常与凡士林合用，以改善凡士林的吸水性与渗透性。
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(2)蜂蜡(beeswax)与鲸蜡(spermaceti)：蜂蜡的主要成分为棕榈酸蜂蜡醇酯，鲸蜡主要成分为棕榈酸鲸蜡醇酯，两者均含有少量游离高级脂肪醇而具有一定的表面活性作用，属较弱的W/O型乳化剂，在O/W型乳剂型基质中起稳定作用。蜂蜡的熔程为62～67℃，石蜡的熔程为42～50℃。两者均不易酸败，常用于取代乳剂型基质中部分脂肪性物质以调节稠度或增加稳定性。
(3)二甲基硅油(dimethicone)：或称硅油或硅酮(silicones)，是一系列不同分子量的聚二甲硅氧烷的总称，通式为CH3［Si(CH3)2·O］n·Si(CH3)3。本品为一种无色或淡黄色的透明油状液体，无臭，无味，粘度随分子量的增加而增大，常见有2～100mPa·s多种。其最大的特点是在应用温度范围内(-40～150℃)粘度变化极小。对大多数化合物稳定，但在强酸强碱中降解。在非极性溶剂中易溶，随粘度增大，溶解度逐渐下降。硅油优良的疏水性和较小的表面张力而使之具有很好的润滑作用且易于涂布。对皮肤无刺激性，故能与羊毛脂、硬脂醇、鲸蜡醇、硬脂酸甘油酯、聚山梨酯类、山梨坦类等混合。故常用于乳膏中作润滑剂，最大用量可达10%～30%，也常与其他油脂性原料合用制成防护性软膏。
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(二)乳剂型基质
乳剂型基质是将固体的油相加热熔化后与水相混合，在乳化剂的作用下形成乳化，最后在室温下成为半固体的基质。形成基质的类型及原理与乳剂相似。常用的油相多数为固体主要有：硬脂酸，石蜡、蜂蜡、高级醇(如十八醇)等，有时为调节稠度加入液状石蜡、凡士林或植物油等。
乳剂型基质有水包油(O/W)型与油包水(W/O)型两类。乳化剂的作用对形成乳剂基质的类型起主要作用。O/W型基质能与大量水混和，含水量较高。乳剂型基质不阻止皮肤表面分泌物的分泌和水分蒸发，对皮肤的正常功能影响较小。一般乳剂型基质特别是O/W型基质软膏中药物的释放和透皮吸收较快。由于基质中水分的存在，使其增强了润滑性，易于涂布。但是，O/W型基质外相含多量水，在贮存过程中可能霉变，常须加入防腐剂。同时水分也易蒸发失散而使软膏变硬，故常需加入甘油、丙二醇、山梨醇等作保湿剂，一般用量为5%～20%。遇水不稳定的药物不宜用乳剂型基质制备软膏。还值得注意的是O/W型基质制成的软膏在使用于分泌物较多的皮肤病，如湿疹时，其吸收的分泌物可重新透入皮肤(反向吸收)而使炎症恶化，故需正确选择适应症。
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乳剂型基质常用的乳化剂
1．皂类 有一价皂、二价皂、三价皂等。
(1)一价皂：常为一价金属离子钠、钾、铵的氢氧化物、硼酸盐或三乙醇胺、三异丙胺等的有机碱与脂肪酸(如硬脂酸或油酸)作用生成的新生皂，HLB值一般在15～18，降低水相表面张力强于降低油相的表面张力，则易成O/W型的乳剂型基质，但若处方中含过多的油相时能转相为 W/O型的乳剂型基质。一价皂的乳化能力随脂肪酸中碳原子数12到18而递增。但在18以上这种性能又降低，故碳原子数为18的硬脂酸为最常用的脂肪酸，其用量常为基质总量的10%～25%，主要作为油相成分，并与碱反应形成新生皂。未皂化的部分存在于油相中，被乳化而分散成乳粒，由于其凝固作用而增加基质的稠度。
新生皂反应的碱性物质的选择，对乳剂型基质的影响较大。新生钠皂为乳化剂制成的乳剂型基质较硬。钾皂有软肥皂之称，以钾皂为乳化剂制成的成品也较软。新生有机铵皂为乳剂型基质较为细腻、光亮美观。因此后者常与前二者合用或单用做乳化剂。新生皂作乳化剂形成的基质应避免用于酸、碱类药物制备软膏。特别是忌与含钙、镁离子类药物配方。
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例：含有机铵皂的乳剂型基质
【处方】 硬脂酸100g 蓖麻油100g 液体石蜡100g 三乙醇胺8g
甘油40g 蒸馏水452g
【制法】 将硬脂酸，蓖麻油，液体石蜡置蒸发皿中，在水浴上加热(75～80℃)使熔化。另取三乙醇胺、甘油与水混匀，加热至同温度，缓缓加入油相中，边加边搅直至乳化完全，放冷即得。
【注解】 三乙醇胺与部分硬脂酸形成有机铵皂起乳化作用，其pH为8，HLB值为12。可在乳剂型基质中加入0.1%羟苯乙酯作防腐剂。必要时加入适量单硬脂酸甘油酯，以增加油相的吸水能力，达到稳定O/W型乳剂型基质的目的。
(2)多价皂：系由二、三价的金属(钙、镁、锌、铝)氧化物与脂肪酸作用形成的多价皂。由于此类多价皂在水中解离度小，亲水基的亲水性小于一价皂，而亲油基为双链或三链碳氢化物，亲油性强于亲水端，其HLB值＜6形成W/O型乳剂型基质。新生多价皂较易形成，且油相的比例大，粘滞度较水相高，因此，形成的乳剂型基质(W/O型)较一价皂为乳化剂形成的O/W型乳剂型基质稳定。
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例：含多价钙皂的乳剂型基质
【处方】 硬脂酸12.5g 单硬脂酸甘油酯17.0g 蜂蜡5.0g
地蜡75.0g 液状石蜡410.0ml 白凡士林67.0g
双硬脂酸铝10.0g 氢氧化钙 1.0g 羟苯乙酯 1.0g 蒸馏水 401.5ml
【制法】取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、地蜡在水浴上加热熔化，再加入液状石蜡、白凡士林、双硬脂酸铝，加热至 85℃，另将氢氧化钙、羟苯乙酯溶于蒸馏水中，加热至85℃，逐渐加入油相中，边加边搅，直至冷凝。
【注解】 处方中氢氧化钙与部分硬脂酸作用形成的钙皂及双硬脂酸铝(铝皂)均为W/O型乳化剂，水相中氢氧化钙为过饱和态，应取上清液加至油相中。, http://www.100md.com
软膏剂(ointments)系指药物与适宜基质均匀混合制成具有适当稠度的半固体外用制剂。其中用乳剂型基质制成易于涂布的软膏剂称乳膏剂(creams)。软膏剂具有热敏性和触变性，热敏性反映遇热熔化而流动，触变性反映施加外力时粘度降低，静止时粘度升高，不利于流动。这些性质可以使软膏剂能在长时间内紧贴、粘附或铺展在用药部位，既可以起局部治疗作用，也可以起全身治疗作用。软膏剂主要用于局部疾病的治疗，如抗感染、消毒、止痒、止痛和麻醉等。这些作用要求药物作用于表皮或经表皮渗入表皮下组织，一般并不期望产生全身性作用。
近年来以脂质体和传递体(transfersome)为载体的局部外用制剂的研制也得到了广泛的关注，它具有加强药物进入角质层和增加药物在皮肤局部累积的作用，还可形成持续释放。新基质和新型高效皮肤渗透促进剂的出现促进了新制剂的发展，提高了软膏剂的疗效，并把半固体制剂的研究、应用和生产推向了一个更高的水平。
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开发软膏剂必须进行处方前的研究工作，要对药物、剂型的物理化学性质进行研究，其中包括：①活性成分的稳定性；②附加剂的稳定性；③流变性、稠度、粘性和挤出性能；④水分及其他挥发性成分的损失；⑤物理外观变化、均匀性及分散相的颗粒大小及粒度分布，还有涂展性、油腻性、成膜性、气味及残留物清除的难易等；⑥pH值；⑦微生物等。
软膏剂的类型按分散系统分为三类：溶液型、混悬型和乳剂型；按基质的性质和特殊用途分为油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂和眼膏剂等，其中凝胶剂为较新的半固体制剂。
软膏剂主要由药物和基质组成，软膏剂的基质是形成软膏的重要组成部分，除此以外处方组成中还经常加入抗氧剂、防腐剂等以防止药物及基质的变质，特别是含有水、不饱和烃类、脂肪类基质时加入这些稳定剂更为重要。
一般软膏剂应具备下列质量要求：①均匀、细腻，涂于皮肤上无刺激性；并应具有适当的粘稠性、易涂布于皮肤或粘膜上；②应无酸败、异臭、变色、变硬和油水分离等变质现象；③应无刺激性、过敏性及其他不良反应；④当用于大面积烧伤时，应预先进行灭菌。眼用软膏的配制需在无菌条件下进行。
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基质(bases)是软膏剂形成和发挥药效的重要组成部分。软膏基质的性质对软膏剂的质量影响很大，如直接影响药效、流变性质、外观等。软膏剂的基质要求是：①润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布；②性质稳定，与主药不发生配伍变化；③具有吸水性，能吸收伤口分泌物；④不妨碍皮肤的正常功能，具有良好释药性能；⑤易洗除，不污染衣服。目前还没有一种基质能同时具备上述要求。在实际应用时，应对基质的性质进行具体分析，并根据软膏剂的特点和要求采用添加附加剂或混合使用等方法来保证制剂的质量以适应治疗要求。常用的基质主要有：油脂性基质，乳剂型基质及亲水或水溶性基质。
(一)油脂性基质
油脂性基质是指动植物油脂、类脂、烃类及硅酮类等疏水性物质为基质。此类基质涂于皮肤能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，对表皮增厚、角化、皲裂有软化保护作用，主要用于遇水不稳定的药物制备软膏剂。一般不单独用于制备软膏剂，为克服其疏水性常加入表面活性剂或制成乳剂型基质来应用。
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油脂性基质中以烃类基质凡士林为常用，固体石蜡与液状石蜡用以调节稠度，类脂中以羊毛脂与蜂蜡应用较多，羊毛脂可增加基质吸水性及稳定性。植物油常与熔点较高的蜡类熔合成适当稠度的基质。
1．烃类 系指从石油中得到的各种烃的混合物，其中大部分属于饱和烃。
(1)凡士林(vaselin)：又称软石蜡(soft paraffin)是由多种分子量烃类组成的半固体状物，熔程为38～60℃，有黄、白两种，后者漂白而成，化学性质稳定，无刺激性，特别适用于遇水不稳定的药物。凡士林仅能吸收约5%的水，故不适用于有多量渗出液的患处。凡士林中加入适量羊毛脂、胆固醇或某些高级醇类可提高其吸水性能。水溶性药物与凡士林配合时，还可加适量表面活性剂如非离子型表面活性剂聚山梨酯类于基质中以增加其吸水性，吸水性能可用水值来表示，水值是指常温下每100g基质所能吸收水的克数，可供估算药物水溶液以凡士林为基质配制软膏时吸收药物水溶液的量。
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(2)石蜡(paraffin)与液状石蜡(liquid paraffin)：石蜡为固体饱和烃混合物，熔程为 50～65℃，液体石蜡为液体饱和烃，与凡士林同类，最宜用于调节凡士林基质的稠度，也可用于调节其他类型基质的油相。
2．类脂类 系指高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，有类似脂肪的物理性质，但化学性质较脂肪稳定，且具一定的表面活性作用而有一定的吸水性能，多与油脂类基质合用，常用的有羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡等。
(1)羊毛脂(wool fat)：一般是指无水羊毛脂(wool fat anhydrous)。为淡黄色粘稠微具特臭的半固体，是羊毛上的脂肪性物质的混合物，主要成分是胆固醇类的棕榈酸酯及游离的胆固醇类，游离的胆固醇和羟基胆固醇等约占7%，熔程36～42℃，具有良好的吸水性，为取用方便常吸收30%的水分以改善粘稠度，称为含水羊毛脂，羊毛脂可吸收二倍的水而形成乳剂型基质，由于本品粘性太大而很少单用做基质，常与凡士林合用，以改善凡士林的吸水性与渗透性。
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(2)蜂蜡(beeswax)与鲸蜡(spermaceti)：蜂蜡的主要成分为棕榈酸蜂蜡醇酯，鲸蜡主要成分为棕榈酸鲸蜡醇酯，两者均含有少量游离高级脂肪醇而具有一定的表面活性作用，属较弱的W/O型乳化剂，在O/W型乳剂型基质中起稳定作用。蜂蜡的熔程为62～67℃，石蜡的熔程为42～50℃。两者均不易酸败，常用于取代乳剂型基质中部分脂肪性物质以调节稠度或增加稳定性。
(3)二甲基硅油(dimethicone)：或称硅油或硅酮(silicones)，是一系列不同分子量的聚二甲硅氧烷的总称，通式为CH3［Si(CH3)2·O］n·Si(CH3)3。本品为一种无色或淡黄色的透明油状液体，无臭，无味，粘度随分子量的增加而增大，常见有2～100mPa·s多种。其最大的特点是在应用温度范围内(-40～150℃)粘度变化极小。对大多数化合物稳定，但在强酸强碱中降解。在非极性溶剂中易溶，随粘度增大，溶解度逐渐下降。硅油优良的疏水性和较小的表面张力而使之具有很好的润滑作用且易于涂布。对皮肤无刺激性，故能与羊毛脂、硬脂醇、鲸蜡醇、硬脂酸甘油酯、聚山梨酯类、山梨坦类等混合。故常用于乳膏中作润滑剂，最大用量可达10%～30%，也常与其他油脂性原料合用制成防护性软膏。
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(二)乳剂型基质
乳剂型基质是将固体的油相加热熔化后与水相混合，在乳化剂的作用下形成乳化，最后在室温下成为半固体的基质。形成基质的类型及原理与乳剂相似。常用的油相多数为固体主要有：硬脂酸，石蜡、蜂蜡、高级醇(如十八醇)等，有时为调节稠度加入液状石蜡、凡士林或植物油等。
乳剂型基质有水包油(O/W)型与油包水(W/O)型两类。乳化剂的作用对形成乳剂基质的类型起主要作用。O/W型基质能与大量水混和，含水量较高。乳剂型基质不阻止皮肤表面分泌物的分泌和水分蒸发，对皮肤的正常功能影响较小。一般乳剂型基质特别是O/W型基质软膏中药物的释放和透皮吸收较快。由于基质中水分的存在，使其增强了润滑性，易于涂布。但是，O/W型基质外相含多量水，在贮存过程中可能霉变，常须加入防腐剂。同时水分也易蒸发失散而使软膏变硬，故常需加入甘油、丙二醇、山梨醇等作保湿剂，一般用量为5%～20%。遇水不稳定的药物不宜用乳剂型基质制备软膏。还值得注意的是O/W型基质制成的软膏在使用于分泌物较多的皮肤病，如湿疹时，其吸收的分泌物可重新透入皮肤(反向吸收)而使炎症恶化，故需正确选择适应症。
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乳剂型基质常用的乳化剂
1．皂类 有一价皂、二价皂、三价皂等。
(1)一价皂：常为一价金属离子钠、钾、铵的氢氧化物、硼酸盐或三乙醇胺、三异丙胺等的有机碱与脂肪酸(如硬脂酸或油酸)作用生成的新生皂，HLB值一般在15～18，降低水相表面张力强于降低油相的表面张力，则易成O/W型的乳剂型基质，但若处方中含过多的油相时能转相为 W/O型的乳剂型基质。一价皂的乳化能力随脂肪酸中碳原子数12到18而递增。但在18以上这种性能又降低，故碳原子数为18的硬脂酸为最常用的脂肪酸，其用量常为基质总量的10%～25%，主要作为油相成分，并与碱反应形成新生皂。未皂化的部分存在于油相中，被乳化而分散成乳粒，由于其凝固作用而增加基质的稠度。
新生皂反应的碱性物质的选择，对乳剂型基质的影响较大。新生钠皂为乳化剂制成的乳剂型基质较硬。钾皂有软肥皂之称，以钾皂为乳化剂制成的成品也较软。新生有机铵皂为乳剂型基质较为细腻、光亮美观。因此后者常与前二者合用或单用做乳化剂。新生皂作乳化剂形成的基质应避免用于酸、碱类药物制备软膏。特别是忌与含钙、镁离子类药物配方。
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例：含有机铵皂的乳剂型基质
【处方】 硬脂酸100g 蓖麻油100g 液体石蜡100g 三乙醇胺8g
甘油40g 蒸馏水452g
【制法】 将硬脂酸，蓖麻油，液体石蜡置蒸发皿中，在水浴上加热(75～80℃)使熔化。另取三乙醇胺、甘油与水混匀，加热至同温度，缓缓加入油相中，边加边搅直至乳化完全，放冷即得。
【注解】 三乙醇胺与部分硬脂酸形成有机铵皂起乳化作用，其pH为8，HLB值为12。可在乳剂型基质中加入0.1%羟苯乙酯作防腐剂。必要时加入适量单硬脂酸甘油酯，以增加油相的吸水能力，达到稳定O/W型乳剂型基质的目的。
(2)多价皂：系由二、三价的金属(钙、镁、锌、铝)氧化物与脂肪酸作用形成的多价皂。由于此类多价皂在水中解离度小，亲水基的亲水性小于一价皂，而亲油基为双链或三链碳氢化物，亲油性强于亲水端，其HLB值＜6形成W/O型乳剂型基质。新生多价皂较易形成，且油相的比例大，粘滞度较水相高，因此，形成的乳剂型基质(W/O型)较一价皂为乳化剂形成的O/W型乳剂型基质稳定。
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【处方】 硬脂酸12.5g 单硬脂酸甘油酯17.0g 蜂蜡5.0g
地蜡75.0g 液状石蜡410.0ml 白凡士林67.0g
双硬脂酸铝10.0g 氢氧化钙 1.0g 羟苯乙酯 1.0g 蒸馏水 401.5ml
【制法】取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、地蜡在水浴上加热熔化，再加入液状石蜡、白凡士林、双硬脂酸铝，加热至 85℃，另将氢氧化钙、羟苯乙酯溶于蒸馏水中，加热至85℃，逐渐加入油相中，边加边搅，直至冷凝。
【注解】 处方中氢氧化钙与部分硬脂酸作用形成的钙皂及双硬脂酸铝(铝皂)均为W/O型乳化剂，水相中氢氧化钙为过饱和态，应取上清液加至油相中。, http://www.100md.com