【摘要】 肿瘤多药耐药(multidrug resistance，MDR)是临床化疗成功最为严重的障碍。本文首先阐明了新拓扑异构酶II抑制剂沙尔威辛对MDR肿瘤细胞直接的细胞毒性作用及下调mdr-1基因和P-糖蛋白的作用。沙尔威辛能有效杀伤MDR细胞株，如K562/A02，KB/VCR和MCF-7/ADR细胞，其杀伤能力与对相应亲本细胞相当，而明显强于几种临床常用的抗癌药物。沙尔威辛下调mdr-1基因和P-糖蛋白的表达，但并不影响MRP和LRP基因。其次，揭示了转录因子c-jun的激活，在沙尔威辛下调K562/A02细胞内mdr-1基因表达及诱导凋亡过程中起着关键作用。沙尔威辛增加K562/A02细胞的c-jun表达明显早于其减少mdr-1基因的表达；c-jun反义寡核苷酸消除沙尔威辛升高c-jun蛋白、下调mdr-1基因表达的作用。沙尔威辛还促进JNK和c-jun磷酸化并增强转录因子AP1的DNA结合活性。此外，c-jun反义寡核苷酸还抑制沙尔威辛的凋亡诱导和细胞毒性作用。最后，进一步研究发现沙尔威辛本身不引起MDR表型。成功建立了对沙尔威辛具有8.91倍耐药的A549/SAL细胞株。该细胞株对抗代谢药产生6.70倍的耐药，但对多种其他天然来源的抗肿瘤药物、烷化剂以及铂类化合物则缺乏交叉耐药性。

    【关键词】 沙尔威辛；多药耐药；mdr-1基因；转录因子c-jun；A549/SAL细胞

    Exploration on anti-multidrug-resistant molecular mechanisms of salvicine and characterization of Salvicine.Salvicine -Resistant A549/SAL Cell Line

    MIAO Ze-Hong， DING Jian.

    Division of Anti-Tumor Pharmacology，State Key Laboratory of Drug Research，Shanghai Institute of Materia Medica，Chinese Academy of Sciences，Shanghai 201203，China

    【Abstract】 Muhidrug resistance (MDR) is a major clinical problem in treating human cancers with conventional chemotherapeutic drugs.This study demonstrated that salvicine ......