当前位置: 首页 > 期刊 > 《第四军医大学学报》 > 2005年第3期
编号:10965332
应用PET技术探讨咪唑安定对人脑葡萄糖代谢的影响
http://www.100md.com 《第四军医大学学报》 2005年第3期
     Imaging study of cerebral glucose metabolism during midazolam anesthesia in humans with positron emission tomography

    ZHANG Hui1, XU LiXian1, CHAI Wei2, YU DaiHua2, XU HaiFeng3, ZHOU RunSuo3

    1Department of Anesthesiology, College of Stomatology, Fourth Military Medical University, Xian 710033, China, 2 Department of Anesthesiology, 3Department of Nuclear Medicine, Tangdu Hospital, Fourth Military Medical University, Xian 710038, China

    【Abstract】 AIM: To examine the changes in regional cerebral glucose metabolism induced by midazolam anesthesia in volunteers using positron emission tomography (PET) technology and to investigate its possible action site in brain. METHODS: Eight volunteers underwent two PET scanning: one assessed awakebaseline metabolism and the other assessed metabolism during midazolam anesthesia. A PHILIPS CPET Plus scanner (2.0 mm resolutionFWHM) and the 18fluorodeoxyglucose technique were applied. RESULTS: The awake wholebrain glucose metabolic count averaged 1870±193, and midazolam anesthesia reduced the wholebrain glucose metabolic count by 12% to 1632±174(P<0.05). The regional cerebral glucose metabolic count also decreased in most cerebral regions, especially thalamus, left prefrontal cortex and cingulated gyrus (P<0.01), decreasing by 33%, 28% and 25% respectively. CONCLUSION: Wholebrain and most regional metabolism decrease significantly during midazolam anesthesia. Thalamus, left prefrontal cortex and cingulated gyrus are most sensitive to midazolam and they may be the primary targets in midazolam anesthesia.

    【Keywords】 anesthetics; midazolam; positron emission tomography; cerebral metabolism; glucose

    【摘要】 目的:应用正电子发射计算机断层扫描显像(PET)技术研究咪唑安定麻醉对健康志愿者脑内葡萄糖代谢(CMGlu)的影响,探明咪唑安定麻醉在脑内的可能作用部位. 方法: 选择志愿者8名,每位志愿者分别做2次PET扫描,采用PHILIPS CPET Plus扫描仪及18FFDG标记技术测定CMGlu,第1次在清醒状态下扫描作为对照,第2次在咪唑安定靶控输注(TCI 效应室浓度为80 μg/L)麻醉下,将两次结果进行比较. 结果: 清醒时全脑内CMGlu计数为1870±193,咪唑安定麻醉后CMGlu计数即降低至1632±174(P<0.05),降低12%. 与清醒组比较, 咪唑安定麻醉后脑内多数区域CMGlu计数显著降低(P<0.05),而以丘脑、扣带回和左侧额叶CMGlu计数降低更为显著(P<0.01),分别降低33%, 28%和25%. 结论: 全脑及脑内多数区域CMGlu在咪唑安定麻醉后可显著降低,丘脑、左前额叶和扣带回对咪唑安定麻醉更为敏感,可能是咪唑安定麻醉在脑内作用的主要靶区.

    【关键词】 麻醉剂;咪唑安定;正电子发射断层显像;脑代谢;葡萄糖

     0引言

    咪唑安定具有良好的抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌肉松弛和顺行性遗忘等作用,其效价为地西泮的1.5~2.0倍,由于具有水溶性和半衰期短的特点,是目前临床应用最广泛的苯二氮卓类药. 以往间接资料表明苯二氮卓类药主要是作用于脑干网状结构和大脑边缘系统,对其确切的作用部位尚无形态学依据. 本研究将应用无创脑功能正电子发射计算机断层扫描显像(positron emission tomography, PET)技术,以健康志愿者脑葡萄糖代谢(CMGlu)为指标,探索咪唑安定在中枢的作用靶区和相关机制.

     1对象和方法

    1.1对象选择健康志愿者8(男4,女4)名. 年龄25~40岁,体质量50~65 kg,右利手,健康状况良好,ASA I级,既往无吸烟等不良嗜好史,无手术麻醉史,无服用镇静药物史,无精神病史. 每位志愿者于实验前签署知情同意书. 实验前48 h戒酒,8 h禁食,扫描前1 h避免剧烈活动.

    1.2方法

    1.2.1实验设计每位志愿者分别做两次PET扫描,分别测定CMGlu,第1次是在清醒状态下扫描作为对照,第2次是在咪唑安定靶控输注(target controlled infusion, TCI ) ,以效应室浓度为80 μg/L麻醉后进行扫描,每次扫描需间隔1 wk时间.

    1.2.2麻醉实施将志愿者带入一个隔音良好,光线黯淡的房间内,平卧,志愿者戴眼罩、耳塞以尽可能减小视觉和听觉刺激,用HP监护仪监测心电图(ECG)、脉搏(BP)、氧饱和度(SaO2)、呼吸频率(RR)、双频指数(BIS)、呼吸末二氧化碳分压(ETCO2),面罩吸入纯O2. 开放一条静脉通道,连接“思路高”TCI靶控泵靶控咪唑安定,初始浓度设定为40 μg/L,分四步进行诱导,咪唑安定靶控效应室浓度设定为80 μg/L,当达到效应室浓度后,稳定10 min,然后经静脉注射具有放射活性的示踪剂18FFDG,继续维持此麻醉状态35 min,在使志愿者自然苏醒后,进行PET扫描. 在清醒状态下实验时志愿者也同样要求禁食、水,期间戴眼罩耳塞,安静、平卧. 显像剂摄取时间、扫描时间与在麻醉状态相同,只是把注射咪唑安定改为生理盐水.

    1.2.318FFDG显像剂的制备和测定应用EBCOTR14回旋加速器生产18F,采用CPCU(chemistry process control unit) 自动合成系统合成18FFDG. 放化纯度使用Waters HPLC分析系统,柱管为Astec NH2柱,溶媒为乙晴∶水=85∶15溶液,流速为1.5 mL/min. 本研究所用的18FFDG放化纯度大于95%.

    1.2.4PET扫描使用的显像设备为Philip CPET系统,志愿者取仰卧位,置头部于头托中,有效视野包括全部大小脑,固定头部,保持整个检查过程中体位不变. 应用三维模式采集,首先进行发射采集,每床位5~6 min,然后进行透视采集,每床位4 min,最后进行衰减校正10 min. 经计算机滤波反投影图像重建后获得横断面、冠状面及矢状面的断层影像.

    1.2.5图像处理采用MASEP公司研制开发的图像处理软件进行图像处理. 对横断面图像进行目测法和感兴趣区(ROI)半定量分析. 在横断面上选出8个图层,每一断面划出全脑范围的ROI,并分别在各脑区选择左右对称的圆形ROI,计算各ROI内平均每像素点的计数.

    统计学处理: 所得数据以x±s表示,采用SPSS 11.0统计分析软件进行配对t检验,P<0.05为有显著统计学意义.

     2结果

    2.1不同状态下生理指标与清醒状态比较,BIS在咪唑安定麻醉后显著下降,由90±3降至35±5(P<0.05,Tab 1),其他各项指标无显著差异(P>0.05, Tab 1).

    表1不同状态下各生理指标的变化 略

    2.2不同状态下脑内各区葡萄糖代谢计数率清醒时全脑内CMGlu计数平均为1870±193,咪唑安定麻醉后CMGlu计数即降低至1632±174(P<0.05),降低12%. 与清醒时比较, 咪唑安定麻醉后脑内多数区域CMGlu计数显著降低,而以丘脑、扣带回和左侧额叶CMGlu计数降低更为明显,分别降低33%, 28%和25%(Tab 2).

    表2不同状态下脑内各区葡萄糖代谢计数率的变化 略

    Fig 1为一名志愿者分别在清醒和咪唑安定麻醉时进行PET扫描后获得的同一个脑层的具有代表性的CMGlu显像图,图像中脑内各区颜色的不同代表CMGlu的差异,红色表示CMGlu最高,蓝色则最低.

    图1不同状态下脑内葡萄糖代谢PET显像 略

     3讨论

    PET是一种能无创监测机体任何部位生理、生化过程的技术. 通过静脉注射由放射正电子核素标记的示踪剂,放射出的正电子与人体内的电子相结合,湮灭后产生的γ射线穿出人体,在体外用PET进行测量,因测量的是正电子产生的γ射线,所以称为正电子发射断层显像. 因为示踪剂放出的射线强度很弱,而且放射性核素是不断衰变的,在经过几个半衰期后,人体内就没有放射性核素了,所以PET对人体是安全的,无损伤的[1]. PET可提供一个三维的图像,可揭示正电子发射源的位置和密度,依靠示踪剂的生化和生物物理学特性,可对各种不同的生化过程和生理变化进行显像.

    葡萄糖几乎是脑细胞能量代谢的惟一来源,因此,局部葡萄糖代谢率的变化可以反映该脑区的能量代谢情况,并间接反映出局部的神经元活动. 测量葡萄糖代谢率的显像剂多选择18FFDG,它在体内可以象葡萄糖一样被神经元摄取,经己糖激酶磷酸化生成6磷酸FDG,与葡萄糖不同的是,6磷酸FDG可在细胞内存在至少45 min而不被进一步代谢,有利于进行PET扫描. FDG的摄取和代谢为6磷酸FDG, 80%~90%可以在32 min内完成,最终获得的PET扫描图像代表相应摄取期内的FDG总量,脑内各区的放射活性的量与该区内葡萄糖摄取和代谢相关,因而测定的脑区内放射活性的量就代表该区内CMGlu[2]. 神经元活性越高,其CMGlu也越高,所以,应用PET 18FFDG技术测定CMGlu就可以反映脑内各区神经元的活性及其变化,为活体情况下揭示麻醉药发挥作用的中枢定位及途径提供了可能. 目前大量研究表明咪唑安定等苯二氮卓类药物是通过作用于GABAA受体复合物而产生抑制作用[3],但其在中枢神经系统中的作用部位并未确定. 多数研究者认为[4]全麻药的作用部位在中脑,认为意识丧失是网状上行激活系统受到抑制而降低大脑皮质兴奋性所致,这一观点推理的成分较多,缺乏足够的证据. 近年有学者[5]应用原位分子杂交技术,检测静脉麻醉剂对脑内cfos mRNA的影响,发现异丙酚和r羟基丁酸钠均可诱导cfos mRNA在额顶皮层、杏仁基底内侧核、丘脑腹外侧核、下丘脑腹内侧核、海马CAI区及海马回嗅觉小岛等区域表达,而这些区域均与意识、睡眠和记忆有关,表明这些区域可能是静脉麻醉剂共同作用位点.

    本实验结果表明,咪唑安定麻醉后不仅全脑内CMGlu显著降低,而且脑内各区的CMGlu均呈降低趋势,其中以丘脑、扣带回和额叶最为显著,分别达到33%, 28%和25%. 已知丘脑在保持和调节意识、警觉和注意方面起重要作用[6];额叶在信息编码与检索过程中被激活[7];扣带回的皮质影响多种攻击行为[8]. 同时这三个脑区之间又有多种联系. 由于这些区域正是与觉醒和记忆有关,因此推测这些区域很可能是咪唑安定产生催眠、遗忘作用的特定中枢靶位. 本研究还发现颞叶、枕叶和海马区域也有不同程度的CMGlu降低,表明这些区域也参与了咪唑安定的致遗忘作用,这一结果与以往的研究相一致,即海马与记忆有密切的关系,海马外周的颞叶也参与记忆.

    以前本课题组应用PET技术对异丙酚麻醉时CMGlu变化的研究中发现,异丙酚也能够使多个脑区发生CMGlu降低,包括丘脑、海马、颞叶、额叶、枕叶等,这些脑区与视觉的产生、感觉信息的整合、空间信息的处理和记忆有关. 咪唑安定与异丙酚比较,尽管药物的结果不同,但他们的镇静和遗忘作用的产生都是通过对与觉醒和记忆相关脑区神经活动抑制的结果,也就是说这两种药物可能是通过相同的神经元网络产生行为的改变.

    总之,本研究结果提示咪唑安定是通过作用于与觉醒、记忆和注意力相关的不同的神经元通路而产生镇静和遗忘作用. 同时PET技术对在体条件下研究全麻药物作用的中枢机制显示出巨大的潜力.

    【参考文献】

    [1] 陈惟昌, 邱红霞, 王自强. 正电子发射断层图的原理与展望[J]. 基础医学与临床, 1999; 19:1-5.

    Cheng WC, Qiu HX, Wang ZQ. The principle and prospect on positron emission tomography [J]. Basic Med Sci Clin, 1999;19:1-5.

    [2] Aine CJ. A conceptual overview and critique of functional neuroimaging techniques in humans: 1. MRI/FMRI and PET[J]. Crit Rev Neurobiol, 1995;9: 229-309.

    [3] Orser BA, McAdam LC, Roder S, et al. General anaesthetics and their effects on GABAA receptor desensitization[J]. Toxicol Lett, 1998; 100/101: 217-224.

    [4] 刘俊杰, 赵俊. 现代麻醉学[M]. 第3版. 北京:人民卫生出版社, 2003: 1012-1014.

    [5] 付荣国. 静脉麻醉剂中枢作用部位及电生理学研究[C]. 第四军医大学学位论文, 1999: 24-25.

    [6] Kinomura S, Larsson J, Gulyas B, et al. Activation by attention of the human reticular formation and thalamic intralaminar nuclei[J]. Science, 1996; 271:512-515.

    [7] Nyberg L, McIntosh AR, Cabeza R, et al. General and specific brain regions involved in encoding and retrieval of events: What, where and when[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1996; 93:11280-11285.

    [8] Murtha S, Chertkow H, Beauregard M, et al. Anticipation causes increased blood flow to the anterior cingulate cortex[J]. Human Brain Mapping, 1996; 4:103-112.

    基金项目:国家自然科学基金面上项目(30271257)

    1第四军医大学口腔医学院麻醉科,陕西 西安 710033, 第四军医大学唐都医院:

    2麻醉科,3核医学科,陕西 西安 710038

    编辑王小仲, 百拇医药(张惠 徐礼鲜 柴伟 于代华 徐海峰 周润锁)