战胜 癌症 燃点 希望
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编者按 “百时美施贵宝肿瘤论坛”于2006年3月25日在北京港澳中心召开,此次会议包括非小细胞肺癌治疗和乳腺癌治疗两个专题。来自美国斯坦福大学医学中心Robert W. Carlson教授和美国约翰霍普金斯医学院David S. Ettinger教授分别做了题为“早期乳腺癌系统治疗新进展”和“晚期非小细胞肺癌一线治疗”的演讲。另外,许多国内知名肿瘤专家也分别进行了精彩演讲,并同与会者展开了热烈讨论。现就会议内容综合报道如下,以飨读者。
乳腺癌专题紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中扮演重要角色
2005年在《柳叶刀》上发表的一篇大型综述显示,多药联合化疗可以降低乳腺癌患者的复发率并延长生存时间。但随着年龄增大,联合化疗的临床效益逐渐降低。该综述主要涉及的化疗方案为第一代化疗方案,未涉及紫杉类药物。自从上世纪90年代紫杉类药物被批准用于治疗转移性乳腺癌以来,凭借其良好的疗效和耐受性已成为乳腺癌化疗最重要的药物之一。一些最新的临床研究进一步评估了紫杉类化疗方案在早期乳腺癌辅助治疗中的角色。
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评估泰素辅助治疗乳腺癌的关键性随机Ⅲ期临床试验
CALGB 9344和NSABP B28研究评估了多柔比星联合环磷酰胺(AC)与AC序贯紫杉醇(泰素)辅助治疗淋巴结阳性乳腺癌的疗效。CALGB 9344研究结果显示,中位随访69个月时,与单纯应用AC方案相比,加入泰素序贯治疗使疾病复发危险降低17%,死亡危险降低18%。并且治疗约1年后,两组的无瘤生存率(DFS)就已出现了显著差异(图1)。
NSABP B28研究同样显示,在中位随访63个月时,AC序贯泰素方案较单纯AC方案明显降低了疾病复发危险,两组患者的无瘤生存率有显著差异(P=0.008)。但两组患者的总生存率相似。
上述两项研究中患者的总生存率不太一致,可能是由于两项试验中患者的疾病特征分布,特别是激素受体状态有差异导致的。
GEICAM 9906研究在2005年圣安东尼奥乳腺癌会议上公布,研究比较了淋巴结阳性乳腺癌术后接受FEC(氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺)方案4个疗程序贯泰素每周治疗与常规6个疗程FEC治疗的疗效。中位随访46个月的结果显示,与单纯FEC方案相比,接受FEC序贯泰素每周方案辅助化疗明显延长了患者的无瘤生存时间,使疾病复发危险降低了37%(P=0.0008),并且其无瘤生存效益不依赖于患者的淋巴结状态、激素受体及表皮生长因子受体2(Her2)状态。
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评估多西他赛辅助治疗乳腺癌的关键性随机Ⅲ期临床试验
BCIRG 001研究比较了TAC(多西他赛+多柔比星+环磷酰胺)方案和FAC(氟尿嘧啶+多柔比星+环磷酰胺)方案辅助治疗淋巴结阳性乳腺癌的临床疗效和安全性。随访55个月的结果显示,与FAC方案相比,接受TAC方案辅助治疗可以使疾病复发危险降低28%,死亡危险降低30%。
根据患者的淋巴结状态进行分层分析显示,TAC方案辅助治疗的无瘤生存效益主要集中在1~3个淋巴结阳性的患者中;而对于≥4个淋巴结阳性的患者, TAC方案辅助化疗时的DFS并不优于FAC方案。
比较泰素和多西他赛辅助治疗乳腺癌的关键性随机Ⅲ期临床试验
E1199研究在2005年圣安东尼奥乳腺癌会议上报告,它是第一个直接比较泰素和多西他赛序贯方案辅助治疗乳腺癌的随机Ⅲ期临床试验。该试验纳入了5052例T1-3N1-2或T2-3N0的乳腺癌患者,随机分为4组:第1组,AC序贯泰素3周方案(P3);第2组,AC序贯泰素每周方案(P1);第3组,AC序贯多西他赛3周方案(D3);第4组,AC序贯多西他赛每周方案(D1)。研究的主要终点为DFS。
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结果显示,① AC序贯泰素方案(第1组和第2组)与AC序贯多西他赛方案(第3组和第4组)的DFS无统计学差异(P=0.83);② AC序贯紫杉类3周方案(第1组和第3组)与AC序贯紫杉类每周方案(第2组和第4组)的DFS无统计学差异(P=0.54);③ 与AC序贯P3方案相比,AC序贯P1方案(第2组)是剩余3组中改善DFS趋势最明显的方案(风险比为1.2,P=0.06)(图2)。④ AC序贯P1或P3方案G3~4不良反应的发生率明显低于AC序贯D1或D3方案,具有更好的治疗指数(疗效/毒性)(表)
在该研究中观察到了比预期值低的复发率和死亡率,这与2005年Berry等在《新英格兰医学杂志》上报道的结果一致,同时也与其他一些有利因素,包括纳入了Her2阳性患者及应用芳香化酶抑制剂等相关。
剂量密集方案——辅助化疗新理念
CALGB 9741研究又被称为剂量密集试验。研究者比较了在淋巴结阳性乳腺癌患者术后辅助治疗中,缩短治疗间隙的剂量密集化疗(2周1次)与常规间隙(3周1次)化疗的疗效以及序贯化疗与联合化疗的疗效。
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7年的随访结果显示,① 剂量密集方案组的DFS优于常规3周方案组(P=0.012);② 序贯化疗与联合化疗的疗效无统计学差异(P=0.65)。综合考虑上述4种因素可见,无论是联合治疗还是序贯治疗,剂量密集方案都明显优于常规3周方案(图3)。
根据雌激素(ER)受体进行分层分析显示,对于ER受体阳性的患者,接受剂量密集方案和常规3周方案治疗的DFS无差异。但对于ER受体阴性的患者,剂量密集方案治疗的总生存率和DFS均明显优于3周方案。
对治疗期间主要毒性反应进行分析显示,接受3周方案治疗的患者,粒细胞缺乏症及粒细胞缺乏性发热需住院患者的比例显著高于剂量密集方案治疗的患者,表明在2周治疗方案中预防性地应用重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)有很强的支持治疗作用。另外,联合化疗方案中神经毒性的发生率高于序贯方案。
曲妥珠单抗对Her2阳性乳腺癌辅助治疗有效
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大约20%~30%的侵袭性乳腺癌患者都有Her2的过表达。Her2的过表达与预后不良、对蒽环类和紫杉类化疗敏感及对人源化单克隆抗体曲妥珠单抗治疗有效相关。在2005年报告的一些大型随机临床试验均显示,将曲妥珠单抗加入到标准辅助化疗方案中能显著提高患者的无瘤生存率和总生存率。
NSABP B-31和N9831研究将Her-2过表达的淋巴结阳性或淋巴结阴性的高危乳腺癌患者在术后随机分为2组,对照组患者接受单纯AC序贯泰素治疗,试验组患者接受AC序贯泰素联合曲妥珠单抗治疗。综合分析显示,术后在AC序贯泰素的基础上加用曲妥珠单抗辅助治疗1年,可以显著提高患者的无瘤生存率和总生存率(图4),与单纯应用AC序贯泰素治疗相比,疾病复发和死亡危险分别降低52%和33%,两组相比差异显著。
患者一般可以耐受曲妥珠单抗治疗,但该药也有心脏毒性。在N9831试验中,初始左室射血分数(LVEF)较低或年龄较大的患者,发生充血性心力衰竭的危险较高。心脏毒性是否可恢复及恢复程度尚待研究。
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总 结
1. 将紫杉类药物加入到蒽环类化疗方案中辅助治疗乳腺癌,可提高患者的无瘤生存率及总生存率。
*不同的ER亚组临床获益可能不同;
*泰素和多西他赛辅助治疗乳腺癌的临床疗效相近;
*泰素较多西他赛的毒性反应少,安全性更好。
2. 剂量密集治疗策略可进一步提高化疗疗效,特别是在激素受体阴性的患者中更为明显。
3. 曲妥珠单抗辅助治疗Her2过度表达的乳腺癌具有较好疗效。但曲妥珠单抗辅助治疗具有产生心脏毒性危险。其最佳的治疗周期和治疗顺序尚未确定。
P3P1D3D1
中性粒细胞减少4%2%46%3%
粒缺性发热<0.5%1%16%1%
感染3%4%13%5%
黏膜炎<0.5%0%5%2.5%
虚弱2%3%9%11%
神经病变5%8%4%6%
落泪<0.5%0%<0.5%5%, http://www.100md.com