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编号:10969524
碳青霉烯类抗生素的药理学特性与研究进展
http://www.100md.com 《四川生理科学杂志》 2005年第4期
碳青霉,1碳青霉烯类抗生素的药理学特性
     碳青霉烯类抗生素是由青霉素结构改造而成的一类新型β内酰胺类抗生素,问世于20世纪80年代。其结构与青霉素类的青霉环相似,不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代,且C2与C3之间存在不饱和双键;另外,其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明,正是这个构型特殊的基团,使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同,具有超广谱的、极强的抗菌活性,以及对β内酰胺酶高度的稳定性。

    第一个碳青霉烯类抗生素是美国Merck公司的科学家从链霉菌发酵液中分离出的硫霉素,但硫霉素的化学稳定性差,对其结构进行修饰,使亚胺甲基化而得到稳定的衍生物——亚胺培南,但单独应用在体内易受肾脱氢肽酶(DHP1)的降解,故需与DHP1抑制剂西司塔丁联合应用[1];随后,帕尼培南上市,但需加入倍他米隆来抑制其向肾小管分泌,减弱肾毒性;美罗培南是第一个可单独使用的碳青霉烯类抗生素。目前正在进行开发的碳青霉烯类抗生素主要有:比阿培南、Doripenem、Lenapenem、CS834等。随着这类药物成为研究的热门且临床应用越来越广泛,本文将就碳青霉烯类抗生素的药理学特性及研究进展做一综述。

     1 碳青霉烯类抗生素的药理学特性

    1.1 作用方式 碳青霉烯类抗生素作用方式都是抑制胞壁粘肽合成酶,即青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins,PBPs),从而阻碍细胞壁粘肽合成,使细菌胞壁缺损,菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁,不受此类药物的影响,因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用,对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是此药的作用靶位,比如亚胺培南与PBP的结合,尤其是PBP2的亲和力很强,阻碍细胞壁的合成,可使细菌迅速肿胀、溶解,而且其作用很少受接种菌量(PH5.5~8.5)的影响。美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位,主要是与PBP2和PBP3紧密结合[2]。帕尼培南对金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3,对大肠杆菌、粘质沙霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为PBP2[3]。

    1.2 抗菌活性 碳青霉烯抗生素为迄今抗菌谱最广、抗菌活性甚强的一类抗生素[4],其对多种β内酰胺酶高度稳定,对头孢菌素耐药菌仍可发挥优良抗菌作用。细菌对该类药物不存在交叉耐药性,因而对革兰氏阳性菌、阴性菌及厌氧菌都有强大的抗菌活性。

    帕尼培南对革兰氏阳性菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强,而美罗培南对革兰氏阳性菌效力较差;美罗培南抗阴性菌活性最强,其抗阴性菌的活性是亚胺培南的2~16倍;对铜绿假单孢菌活性也以美罗培南为最强 ......

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