高血压与心血管事件防治的几点重要新认识
编者按 2006年4月28日至30日,在葡萄牙里斯本举行了以“心血管保护新曙光”(A New Dawn in Cardiovascular Protection)为主题的一次国际学术论坛会议。本次会议得到欧洲高血压学会(EHS)及国际肾脏病学会(ISN)的认可,由勃林格殷格翰公司独家举办。意大利米兰的Guiseppe Mancia教授担任大会主席,来自全球的1700位医生参会。心血管、肾脏以及内分泌领域的专家分别在会上作了有关替米沙坦在控制高血压、减少心血管事件方面最新进展的报告。现整理综述如下。
高血压已被公认为是可导致心血管并发症的高危因素。随着高血压流行病学研究的深入,高血压的诊断率、知晓率日渐提高,治疗率及达标率也有提高,对高血压治疗的综合评价、相关靶器官合理保护及新型抗血压药的开发也有长足进步。但临床上,在全面了解高血压治疗方面还存在许多问题,以下就此作一简要介绍。
高血压治疗的意义
高血压治疗不仅可减少心血管事件,还可逆转已经形成心血管事件的后果,包括卒中、心衰、冠心病、心血管死亡等。一般认为,为了达到较理想减少不良事件的目的,降压要充分,用药时间要长,特别要保证24小时持续降压。
大型临床研究如IDNT试验的再分析结果显示,对于肾功能减退的2型糖尿病伴高血压患者,当收缩压(SBP)降至120~130 mmHg时,肾脏保护作用已达极限;当SBP继续下降而<120 mmHg时,则可能因种种原因而导致死亡增加。对卒中患者的最佳降压标准至今尚无明确的临床资料。血压水平非常高的糖尿病患者,血压降幅越大,其心血管(CV)事件发生危险降低越显著。PROGRESS研究结果显示,当血压下降6.0/4.6 mmHg时,卒中的相对危险将下降36%,慢性心脏病(CHD)、慢性心力衰竭(CHF)、心血管疾病(CVD)发生率分别下降16%、31%、25%,CV死亡减少33%。
据统计,在慢性肾脏疾病患者中,如果SBP下降4.9 mmHg,则终末期肾病(ESRD)危险降低26%;如果SBP下降4.6 mmHg,则ESRD危险降低23%;如果SBP下降1.5 mmHg,则ESRD危险降低10%。上述研究结果充分说明降压的益处和重要性。
在测量血压时,24小时动态血压监测(AMBP)显然较诊所血压测量更准确,因此推荐尽量使用。AMBP不仅能更好地反映真实的血压情况,还能观察24小时内血压变化,从而有助于判定是否仍存在血压清晨勺型状态。我们知道,黎明前多种神经体液因子可因多种原因而被激活,包括交感神经、肾上腺皮质激素等,此时患者的体液容量相对浓缩,相关的凝血因子浓度大幅升高,这些都是卒中、心梗、猝死等的重要促发因素。
替米沙坦(美卡素)是一种半衰期长的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。MICCI研究结果显示,无论男性或女性,年龄>65岁或<65岁的高血压患者,血压控制均获满意结果(采用AMBP)。
左室肥厚(LVH)是高血压导致心室重构的早期表现,如不加以控制,将引发心衰、心梗及严重的心律不齐。严格控制血压可延缓及减轻LVH。β受体阻滞剂卡维地洛可阻断交感肾上腺能活性,减轻LVH。而在一组对比替米沙坦(36例)与卡维地洛(34例)的试验结果显示,2年后两组血压下降程度相似,但左室质量指数(LVMI)在替米沙坦组显著大于卡维地洛组。
高血压治疗效果不理想的原因
高血压疗效不佳的主要原因包括:因知晓率低而未能接受及时治疗,对降压要求了解不足,以及未能选择最适合的药物来接受合理治疗等。此外,高血压患者除血压过高外,往往还伴有多种代谢紊乱症,这些紊乱并非对任何药物的反应都是一致的。实际上,在各种特殊靶器官损害机制中,除许多共同机制外,特殊器官可能还有自己独特的损害机制,从而导致不同药物在同样降压的前提下,效果不同。例如在对比β受体阻滞剂对卒中影响(ASCOT试验)的研究中,β受体阻滞剂不如其他降压药的作用好(RR=1.2);而对比血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)与其他降压药的疗效研究(PROFESS试验)结果则显示,ACEI更优(RR=0.72);有关ARB与钙通道阻滞剂(CCB)治疗糖尿病肾病及心梗疗效的研究显示,ARB优于CCB。
ARB在高血压治疗中的地位
近年来,AT1受体拮抗剂已得到临床的广泛应用。该类药物的降压效果好、不良反应少,除降压作用外,还可纠正因AT1受体受刺激而诱发的许多不良反应,包括血管结构重构、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、LVH、蛋白尿、肾小管间质纤维化及胰岛素、脂质代谢异常等。
正在全球43个国家进行的PROFESS试验(替米沙坦对卒中的影响研究)将为我们提供崭新的证据。依那普利早已被证实对糖尿病肾病有益。DETAIL试验(替米沙坦与依那普利对比)表明,替米沙坦的疗效完全与依那普利相等,而且其不良反应少,死亡率低,该研究结果更加肯定了ARB在高血压治疗中的地位。
ARB治疗高血压时,新发2型糖尿病发病率降低,这一现象在VALUE、LIFE、CHARM及SCOPE试验中均获得证实。虽然ACEI或ARB可以通过多种机制来影响胰岛素代谢,包括促进胰岛素信号传递,减少氧化应激,增加组织血流,降低交感神经活性,促进脂肪合成,促进钾代谢平衡,改善胰腺功能及增加缓激肽及NO活性等。但实际上,仅通过这些机制来影响胰岛素代谢十分有限,往往还需同许多特殊降糖药物联用才能达到控制糖尿病的目的。有趣的是,替米沙坦拥有这种阻断血管紧张素受体以外的特殊改善糖代谢作用,即激活过氧化物酶增殖物活化受体-γ(PPAR-γ)作用。既往的研究已经证实,替米沙坦可以选择性刺激PPAR-γ基因而使其明显活化,从而促进胰岛素敏感性增强,进而改善糖代谢。更令人鼓舞的是,上述反应是在常规剂量下实现的,而其他ARB的这种作用则比较小,而且需要在超出通常用药剂量数百倍以上才可达到。此外,与真正PPAR-γ激动剂不同,替米沙坦并不增加体重,也不导致水肿。上述结果在人类试验中也已获证实,因此可认为它既是ARB,又不仅仅是ARB,是极有临床价值的药物。
心肾治疗中的相互关系
随着对肾损伤新指标的认识及评断功能计算方法的进步,肾病发病率的概念已发生很大变化。对一般人群的普查结果显示,有肾功能障碍证据者出现肾小球滤过率(GFR)下降的比例为6%~17%,出现白蛋白尿为5%~7%,以贫血为特征者达6%~10%。据此推测,我国共有约1亿人口患不同程度的慢性肾疾病(CKD)。虽然近代生物医学技术发展迅速,已使肾脏替代疗法(人工肾)相当完美,但CKD患者的平均生存期却不足5年,该预后结果甚至逊于肺癌,其中真正的死因并非肾衰,而是CVD。因此有人提出,治疗肾功能不全不仅要针对肾脏本身,同时还要防治CVD。
GFR下降程度与CVD的危险性相关。Bakker等对8141名普通人进行的9年随访研究结果显示,将GFR下降程度分为轻、中、重三等,轻度下降者中有0.6%死亡,中等者有2.1%死亡,重者在第5年超过5%已死亡。另有研究者对8003例高血压伴肾功能减退者的死亡率进行分析。结果显示,肌酐水平为2.50 mg/dl以上、2.0~2.49mg/dl、1.20~1.49 mg/dl及小于1.20 mg/dl者的5年死亡率分别为51%、34%、10%和7%。由此可见,肾功能状况对高血压患者的生存情况有重要影响。
在健康人群中,肾功能可以预测心血管并发症及死亡率。Go等对120295名健康人进行研究,以GFR为标准,计算该人群的心血管事件发生率。结果显示,当GFR为60 ml/min/1.73m2、45~55 ml/min/1.73m2、30~44 ml/min/1.73m2、15~29 ml/min/1.73m2和<15 ml/min/1.73m2的CV事件发生率分别为2.11%、3.65%、11.29%、21.80%和36.6%。在心肌梗死患者中,肾脏的情况也是决定预后的关键,几乎GFR<60 ml/min/1.73m2者第一次心梗后1年内无心衰生存率仅为40%;相反GFR>100 ml/min/1.73m2者则高达82%,足见肾功能对心脏预后的重要影响。
微量白蛋白尿既是肾脏损害的指标,也是CV损害的重要标志。对4万名普通荷兰人群进行的调查研究显示,尿白蛋白自>20 mg/L开始,CV相关死亡率即开始呈线性上升,当达到1g/L时,CV相对危险将升高5.3倍,足见二者间的关系密切。Framingham研究结果显示,1568名非糖尿病无高血压人群中,有无微量白蛋白尿实际已成为决定能否无病生存的最重要指标。在糖尿病患者中,微量白蛋白尿实际上是预测心脏意外的金指标之一。一般认为,微量白蛋白尿表示肾脏血管内皮已受损,并导致蛋白漏出。实际上,肾脏血管内皮受损的同时,全身血管内皮也同样损伤,因此可将微白蛋白尿作为窥视全身其他血管病变的窗口。而心肾病变时,氧化应激及其产物大量形成,是造成了内皮损害的最主要基础。
与肾脏疾病可引起CVD发生率升高相似的是,CVD常可大幅增加肾脏受损的危险。著名的PREVEND研究结果显示,凡发生过心脏意外者(如心梗),血清肌酐水平大多可升高,并随时间的延长而加重。心脏状况可通过多种机制影响肾功能,包括兴奋交感神经、启动肾内一些致纤维化的基因等,从而造成肾脏损伤。在一些疾病如糖尿病、胶原病、代谢病(如淀粉样变)等,其基础病因本身即可同时对肾及心脏造成损害。
改善肾功能异常的措施往往也可同时减少CVD危险性;同样,改善心脏功能也常可减少肾脏病变的危险性。我们可以认为,治疗肾脏疾病的同时也可治疗心脏病;反之亦然。临床试验证明,替米沙坦可改变肾血管内皮功能、减少蛋白尿,显然这也体现出肾脏与心脏二者间的密切关系。
总之,替米沙坦是一个有良好疗效的ARB类药物,它对胰岛素代谢的特殊作用使其明显有别于其他ARB。替米沙坦在心脑肾领域中的进一步应用有助于高血压及其并发症的治疗。, http://www.100md.com
高血压已被公认为是可导致心血管并发症的高危因素。随着高血压流行病学研究的深入,高血压的诊断率、知晓率日渐提高,治疗率及达标率也有提高,对高血压治疗的综合评价、相关靶器官合理保护及新型抗血压药的开发也有长足进步。但临床上,在全面了解高血压治疗方面还存在许多问题,以下就此作一简要介绍。
高血压治疗的意义
高血压治疗不仅可减少心血管事件,还可逆转已经形成心血管事件的后果,包括卒中、心衰、冠心病、心血管死亡等。一般认为,为了达到较理想减少不良事件的目的,降压要充分,用药时间要长,特别要保证24小时持续降压。
大型临床研究如IDNT试验的再分析结果显示,对于肾功能减退的2型糖尿病伴高血压患者,当收缩压(SBP)降至120~130 mmHg时,肾脏保护作用已达极限;当SBP继续下降而<120 mmHg时,则可能因种种原因而导致死亡增加。对卒中患者的最佳降压标准至今尚无明确的临床资料。血压水平非常高的糖尿病患者,血压降幅越大,其心血管(CV)事件发生危险降低越显著。PROGRESS研究结果显示,当血压下降6.0/4.6 mmHg时,卒中的相对危险将下降36%,慢性心脏病(CHD)、慢性心力衰竭(CHF)、心血管疾病(CVD)发生率分别下降16%、31%、25%,CV死亡减少33%。
据统计,在慢性肾脏疾病患者中,如果SBP下降4.9 mmHg,则终末期肾病(ESRD)危险降低26%;如果SBP下降4.6 mmHg,则ESRD危险降低23%;如果SBP下降1.5 mmHg,则ESRD危险降低10%。上述研究结果充分说明降压的益处和重要性。
在测量血压时,24小时动态血压监测(AMBP)显然较诊所血压测量更准确,因此推荐尽量使用。AMBP不仅能更好地反映真实的血压情况,还能观察24小时内血压变化,从而有助于判定是否仍存在血压清晨勺型状态。我们知道,黎明前多种神经体液因子可因多种原因而被激活,包括交感神经、肾上腺皮质激素等,此时患者的体液容量相对浓缩,相关的凝血因子浓度大幅升高,这些都是卒中、心梗、猝死等的重要促发因素。
替米沙坦(美卡素)是一种半衰期长的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。MICCI研究结果显示,无论男性或女性,年龄>65岁或<65岁的高血压患者,血压控制均获满意结果(采用AMBP)。
左室肥厚(LVH)是高血压导致心室重构的早期表现,如不加以控制,将引发心衰、心梗及严重的心律不齐。严格控制血压可延缓及减轻LVH。β受体阻滞剂卡维地洛可阻断交感肾上腺能活性,减轻LVH。而在一组对比替米沙坦(36例)与卡维地洛(34例)的试验结果显示,2年后两组血压下降程度相似,但左室质量指数(LVMI)在替米沙坦组显著大于卡维地洛组。
高血压治疗效果不理想的原因
高血压疗效不佳的主要原因包括:因知晓率低而未能接受及时治疗,对降压要求了解不足,以及未能选择最适合的药物来接受合理治疗等。此外,高血压患者除血压过高外,往往还伴有多种代谢紊乱症,这些紊乱并非对任何药物的反应都是一致的。实际上,在各种特殊靶器官损害机制中,除许多共同机制外,特殊器官可能还有自己独特的损害机制,从而导致不同药物在同样降压的前提下,效果不同。例如在对比β受体阻滞剂对卒中影响(ASCOT试验)的研究中,β受体阻滞剂不如其他降压药的作用好(RR=1.2);而对比血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)与其他降压药的疗效研究(PROFESS试验)结果则显示,ACEI更优(RR=0.72);有关ARB与钙通道阻滞剂(CCB)治疗糖尿病肾病及心梗疗效的研究显示,ARB优于CCB。
ARB在高血压治疗中的地位
近年来,AT1受体拮抗剂已得到临床的广泛应用。该类药物的降压效果好、不良反应少,除降压作用外,还可纠正因AT1受体受刺激而诱发的许多不良反应,包括血管结构重构、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、LVH、蛋白尿、肾小管间质纤维化及胰岛素、脂质代谢异常等。
正在全球43个国家进行的PROFESS试验(替米沙坦对卒中的影响研究)将为我们提供崭新的证据。依那普利早已被证实对糖尿病肾病有益。DETAIL试验(替米沙坦与依那普利对比)表明,替米沙坦的疗效完全与依那普利相等,而且其不良反应少,死亡率低,该研究结果更加肯定了ARB在高血压治疗中的地位。
ARB治疗高血压时,新发2型糖尿病发病率降低,这一现象在VALUE、LIFE、CHARM及SCOPE试验中均获得证实。虽然ACEI或ARB可以通过多种机制来影响胰岛素代谢,包括促进胰岛素信号传递,减少氧化应激,增加组织血流,降低交感神经活性,促进脂肪合成,促进钾代谢平衡,改善胰腺功能及增加缓激肽及NO活性等。但实际上,仅通过这些机制来影响胰岛素代谢十分有限,往往还需同许多特殊降糖药物联用才能达到控制糖尿病的目的。有趣的是,替米沙坦拥有这种阻断血管紧张素受体以外的特殊改善糖代谢作用,即激活过氧化物酶增殖物活化受体-γ(PPAR-γ)作用。既往的研究已经证实,替米沙坦可以选择性刺激PPAR-γ基因而使其明显活化,从而促进胰岛素敏感性增强,进而改善糖代谢。更令人鼓舞的是,上述反应是在常规剂量下实现的,而其他ARB的这种作用则比较小,而且需要在超出通常用药剂量数百倍以上才可达到。此外,与真正PPAR-γ激动剂不同,替米沙坦并不增加体重,也不导致水肿。上述结果在人类试验中也已获证实,因此可认为它既是ARB,又不仅仅是ARB,是极有临床价值的药物。
心肾治疗中的相互关系
随着对肾损伤新指标的认识及评断功能计算方法的进步,肾病发病率的概念已发生很大变化。对一般人群的普查结果显示,有肾功能障碍证据者出现肾小球滤过率(GFR)下降的比例为6%~17%,出现白蛋白尿为5%~7%,以贫血为特征者达6%~10%。据此推测,我国共有约1亿人口患不同程度的慢性肾疾病(CKD)。虽然近代生物医学技术发展迅速,已使肾脏替代疗法(人工肾)相当完美,但CKD患者的平均生存期却不足5年,该预后结果甚至逊于肺癌,其中真正的死因并非肾衰,而是CVD。因此有人提出,治疗肾功能不全不仅要针对肾脏本身,同时还要防治CVD。
GFR下降程度与CVD的危险性相关。Bakker等对8141名普通人进行的9年随访研究结果显示,将GFR下降程度分为轻、中、重三等,轻度下降者中有0.6%死亡,中等者有2.1%死亡,重者在第5年超过5%已死亡。另有研究者对8003例高血压伴肾功能减退者的死亡率进行分析。结果显示,肌酐水平为2.50 mg/dl以上、2.0~2.49mg/dl、1.20~1.49 mg/dl及小于1.20 mg/dl者的5年死亡率分别为51%、34%、10%和7%。由此可见,肾功能状况对高血压患者的生存情况有重要影响。
在健康人群中,肾功能可以预测心血管并发症及死亡率。Go等对120295名健康人进行研究,以GFR为标准,计算该人群的心血管事件发生率。结果显示,当GFR为60 ml/min/1.73m2、45~55 ml/min/1.73m2、30~44 ml/min/1.73m2、15~29 ml/min/1.73m2和<15 ml/min/1.73m2的CV事件发生率分别为2.11%、3.65%、11.29%、21.80%和36.6%。在心肌梗死患者中,肾脏的情况也是决定预后的关键,几乎GFR<60 ml/min/1.73m2者第一次心梗后1年内无心衰生存率仅为40%;相反GFR>100 ml/min/1.73m2者则高达82%,足见肾功能对心脏预后的重要影响。
微量白蛋白尿既是肾脏损害的指标,也是CV损害的重要标志。对4万名普通荷兰人群进行的调查研究显示,尿白蛋白自>20 mg/L开始,CV相关死亡率即开始呈线性上升,当达到1g/L时,CV相对危险将升高5.3倍,足见二者间的关系密切。Framingham研究结果显示,1568名非糖尿病无高血压人群中,有无微量白蛋白尿实际已成为决定能否无病生存的最重要指标。在糖尿病患者中,微量白蛋白尿实际上是预测心脏意外的金指标之一。一般认为,微量白蛋白尿表示肾脏血管内皮已受损,并导致蛋白漏出。实际上,肾脏血管内皮受损的同时,全身血管内皮也同样损伤,因此可将微白蛋白尿作为窥视全身其他血管病变的窗口。而心肾病变时,氧化应激及其产物大量形成,是造成了内皮损害的最主要基础。
与肾脏疾病可引起CVD发生率升高相似的是,CVD常可大幅增加肾脏受损的危险。著名的PREVEND研究结果显示,凡发生过心脏意外者(如心梗),血清肌酐水平大多可升高,并随时间的延长而加重。心脏状况可通过多种机制影响肾功能,包括兴奋交感神经、启动肾内一些致纤维化的基因等,从而造成肾脏损伤。在一些疾病如糖尿病、胶原病、代谢病(如淀粉样变)等,其基础病因本身即可同时对肾及心脏造成损害。
改善肾功能异常的措施往往也可同时减少CVD危险性;同样,改善心脏功能也常可减少肾脏病变的危险性。我们可以认为,治疗肾脏疾病的同时也可治疗心脏病;反之亦然。临床试验证明,替米沙坦可改变肾血管内皮功能、减少蛋白尿,显然这也体现出肾脏与心脏二者间的密切关系。
总之,替米沙坦是一个有良好疗效的ARB类药物,它对胰岛素代谢的特殊作用使其明显有别于其他ARB。替米沙坦在心脑肾领域中的进一步应用有助于高血压及其并发症的治疗。, http://www.100md.com