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编号:10981526
糖尿病肾病的发病机理及其药物治疗
http://www.100md.com 《广东药学院学报》 2004年第5期
糖尿病肾病,,糖尿病肾病;醛糖还原酶;糖基化终末产物;蛋白激酶C;转化生物因子β;氧化应激,1DN发病机理的研究进展,2DN的药物治疗对策,参考文献
     摘 要 长期高血糖引起的多元醇代谢通路激活、蛋白质非酶糖基化、蛋白激酶C过度活化、葡萄糖转运蛋白激活从不同环节促进了糖尿病肾病的病理进程,细胞因子表达失衡、氧化应激以及由此引起的肾脏血流动力学改变在病程中起着非常重要的作用。根据以上发病机理,传统的控制血糖、血压、血脂对糖尿病肾病的防治具有一定意义,抑制醛糖还原酶、抑制糖基化终末产物的生成、选择性抑制蛋白激酶C、对抗TGFβ1以及调控NO和对抗氧化应激等,是目前糖尿病肾病治疗药物的发展方向。

    关键词 糖尿病肾病;醛糖还原酶;糖基化终末产物;蛋白激酶C;转化生物因子β;氧化应激

    糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病最常见的并发症,也是糖尿病患者的主要死亡原因之一,随着我国人均寿命的延长,糖尿病的患病率将不断上升,由此发展而来的DN发生比例也将显著提高。因此,DN已成为全世界医药界面临的重要课题。

    1 DN发病机理的研究进展

    DN的基本病理变化为肾小球肥大、细胞外基质(extracellular matrix, ECM)产生增多和肾小球硬化。糖代谢异常、细胞因子、氧化应激、遗传基因背景以及由此引起的肾脏血流动力学改变在DN的发病过程中起着非常重要的作用。DN的病理进程是以上多种因素综合作用的结果。

    1.1 糖代谢异常

    1.1.1 葡萄糖转运蛋白(glucose transporter,GLUT)

    已知的GLUT同形异构体有7个, 其中肾小球系膜细胞上为GLUT1。GLUT1是调控细胞内糖摄入及糖代谢的第一关卡, 系膜细胞内葡萄糖的摄入量与GLUT1的数量和功能状态直接相关。用GLUT1基因转染系膜细胞使其过度表达GLUT1,在正常的葡萄糖浓度下就可以表现出正常细胞在高糖环境下才能出现的细胞肥大、ECM增多等异常现象[1],由此可见GLUT1在介导细胞内糖代谢异常并引起组织损伤的过程中起着很重要的启动作用,而不同个体间系膜细胞GLUT1表达的差异可能是部分患者易出现肾脏损害的因素之一,因此寻找干预GLUT1功能的有效药物可能成为DN防治开辟新的途径。

    1.1.2 多元醇代谢通路(polyol pathway)

    多元醇代谢通路是葡萄糖代谢通路之一,由醛糖还原酶(aldose reductase, AR)和山梨醇脱氢酶(sorbitol dehydrogenase, SDH)共同构成,与DN的病理进程有着极其密切的关系:①糖尿病状态下继发性的细胞内高糖激活AR,葡萄糖通过多元醇代谢通路大量转化为极性很强的山梨醇 ......

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