文拉法辛缓释剂与氟西汀治疗抑郁症首次发病患者的对照研究
【摘要】目的：探讨文拉法辛缓释剂治疗抑郁症首次发病(以下称首发)患者的有效性及安全性。 方法： 采用随机、单盲对照法，将80例抑郁症首发患者分为文拉法辛组(75~225 mg/d)和氟西汀组(20~40 mg/d)，疗程均为8周。治疗前后以汉密尔顿抑郁量表(17项，HAMD)评估疗效，记录不良反应及实验室情况。结果：实际完成80例，其中文拉法辛组40例，氟西汀组40例。治疗第2周末，文拉法辛组的HAMD总分较治疗前明显下降(t=6.47，P<0.01)，减分率高于氟西汀组(x2=10.05,P<0.01)。氟西汀组HAMD总分在治疗第4周末较治疗前明显下降(t=8.097，P<0.01)。治疗第2，4周末，文拉法辛组有效率分别为17.5%和54.8%，氟西汀组分别为2.5%和25%，组间差异均有统计学意义(x2=12.5 ,P<0.01;x2=18.51,P<0.01)。治疗第6，8周末，文拉法辛组治愈率分别为40%和62.5%，氟西汀组分别为22.5%和47.5%，组间差异均有统计学意义(x2=6.336,P<0.05;x2=4.45,P<0.05)；而两组有效率的差异无统计学意义(x2=1.681; x2=0.866，P>0.05)。两组患者出现药物不良反应12例和13例(分别占30%和32.5%)，差异无统计学意义(x2=0.144,P>0.05)。结论：文拉法辛缓释剂治疗抑郁症首发患者起效较快、安全、疗效肯定，治疗第6，8周末时治愈率高于氟西汀。
【关键词 】 抑郁症；氟西汀；文拉法辛缓释剂
The efficacy and tolerability of venlafaxine and fluoxetine in treatment of patients with first-episode depression
QIN Su-ping
(WuTaiShan Hospital, Yangzhou 225009,Jiangsu, China)
【Abstract】Objective：To study the efficacy and tolerability of venlafaxine as compared with fluoxetine in treating the patients with first-episode depression. Methods:A random, single blind study was conducted in 80 first-episode depressive patients. Patients were assigned to receiving venlafaxine (75~225 mg/d) or fluoxetine (20~40 mg/d) treatment for 8 weeks. The efficacy was evaluated with the Hamiton Rating Scale for Depression (HAMD), and the side effects and laboratory test data were recorded as well.Results: 80 cases were finished the study. At the end of the 2nd week, significantly more HAMD score reduction was in venlafaxine group than in fluoxetine group .At the end of the 2nd and 4th week, the remission rates were 17.5% and 54.8%in venlafaxine group, which were significantly higher than that (2.5%and 25%) in fluoxetine group (x2=12.5, P<0.01;x2=18.51,P<0.01). At the end of the 6th and 8th weeks, the remission rate in venlafaxine group were 39% and 61%, which in fluoxetine group were 22.5%and 47.5% respectively (x2=6.336,P<0.05;x2=4.45,P<0.05). Both group had mild adverse effects(x2=0.144,P>0.05).Conclusions: Venlafaxine is effective and safe in the treatment of the depression patients.
【Key words】Depression; Fluoxetine; Venlafaxine
目前认为，抑郁症的神经生物学机理主要与中枢神经元突触间隙5-羟色胺(5-HT)及去甲肾上腺素(NE)神经递质浓度的降低有关。文拉法辛为5-HT及NE神经递质双重再摄取抑制剂，抑制神经突触前膜对5-HT及NE神经递质的再摄取，增强中枢5-HT及NE神经递质的功能，发挥抗抑郁作用。在抗抑郁的同时有较好的抗焦虑作用，其疗效在国内外临床研究已被肯定。我们采用文拉法辛缓释剂与氟西汀疗程8周的单盲评估者盲的对照研究，对文拉法辛缓释剂治疗抑郁症的有效性及安全性进行观察。
1对象和方法
1.1对象
1.1.1文拉法辛组40例，均为2004年1月-2005年8月我院精神科及医学心理门诊的患者。其中男15例，女25例；年龄18~60岁，平均(38±14)岁；病程(16±5)周；汉密尔顿抑郁量表 (17项，HAMD)评分≥18分；均符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版的抑郁发作诊断标准。均排除焦虑症、惊恐发作及高血压病等躯体疾病伴发的抑郁障碍。
1.1.2氟西汀组40例,均为我院的同期精神科及心理门诊的患者，年龄、诊断与文拉法辛组相匹配。其中男16例，女24例；年龄17~60岁，平均(37±15)岁；病程(15±6)周；HAMD评分≥18 分。均排除对氟西汀过敏，以及均排除焦虑症、惊恐发作及高血压病等躯体疾病伴发的抑郁障碍。
两组患者均为首次发病(以下称首发)患者，既往未用过抗抑郁药。入组前两组HAMD评分、年龄、性别及病程的差异无统计学意义(P>0.05)。
1.2方法
1.2.1分组及治疗按门诊号的单、偶数分为文拉法辛治疗组和氟西汀治疗组。(1)文拉法辛组：文拉法辛缓释胶囊(美国惠氏-白宫制药有限公司生产，商品名：怡诺思)治疗，剂量75~225 mg/d，平均(110±15) mg/d，起始量75 mg/d；对治疗5周后疗效不明显、有效率<50%者，3例剂量加大至150 mg/d ,1例剂量加大至225 mg/d。(2)氟西汀组：氟西汀胶囊(江苏常州制药有限公司生产)治疗，剂量20~40 mg/d，平均(25±5) mg/d；对治疗5周后疗效不明显、有效率<50%者，4例剂量加大至40 mg/d。两组总观察疗程为8 周。
1.2.2疗效评定在治疗前及治疗第1、2、4、6、8周末分别由本研究外的医生以HAMD(17项)评定疗效：≤7分为临床治愈，减分率≥50%为有效，<50%为无效。
1.2.3实验室检查治疗前及治疗过程中每半个月进行1次肝功能、肾功能、血常规、心电图测定。
1.2.4不良反应评价在治疗过程中，随时记录药物不良反应，每周测1次血压。
1.2.5统计学方法全部数据输入微机，在SPSS For Windows 10.0软件下进行，统计学处理在组间和治疗前后比较分别采用t检验和x2检验，界定值为α=0.05。
2结果
2.1文拉法辛组与氟西汀组治疗各时点的疗效比较(表1)
表1文拉法辛组与氟西汀组治疗各时点的疗效比较(略)
括号内数据为百分率(%)(x2=3.84，P=0.05; x2=6.63，P=0.01; x2=10.83，P=0.001)
由表1可见，治疗第2、4周末，文拉法辛组的有效率分别为17.5%和54.8%，氟西汀组分别为2.5%和25%，差异均有统计学意义(x2=12.5,P<0.01;x2=18.511,P<0.01)。治疗第6，8周末，文拉法辛组治愈率分别为40%和62.5%，氟西汀组分别为22.5%和47.5%，差异均有统计学意义(x2=6.336,P<0.05;x2=4.45,P<0.05)；而这两个时点有效率的组间差异无统计学意义(x2=1.681; x2=0.866，P>0.05)。
2.2文拉法辛组与氟西汀组在治疗前后HAMD总分及减分率的比较，见表2。
表2文拉法辛组与氟西汀组在治疗前后HAMD总分及减分率的比较(略)
括号内数据为减分率(%)(x2=3.84，P=0.05; x2=6.63，P=0.01; x2=10.83，P=0.001)
由表2可见, 文拉法辛组治疗第2周末的HAMD总分即有明显下降(t=6.478，P<0.01),而氟西汀组在第4周末才有明显下降(t=8.097，P<0.01)。治疗第2周末文拉法辛组HAMD减分率高于氟西汀组，差异有统计学意义(x2=10.05,P<0.01)。
2.3文拉法辛组与氟西汀组药物不良反应的比较(表3)
表3文拉法辛组与氟西汀组药物不良反应出现频率及发生率(%)的比较(略)
两组在治疗过程中分别有30%(12/40)和32.5%(13/40)的患者出现各种不良反应，差异无统计学意义(x2=0.144,P>0.05)。由表3可见，两组均以胃肠道反应恶心、食欲不振为多见，发生率的差异无统计学意义(x2=0.263; x2=0.229，P>0.05)。两组患者在治疗前后无血常规、生化、心电图的异常变化，无血压升高现象。
2.4有效治疗剂量及合并用药
文拉法辛组有效平均治疗剂量(110±20) mg/d，氟西汀组为(25±5) mg/d。文拉法辛组10例(25%)、氟西汀组12例(30%)在治疗第1~5周内因入组前有严重睡眠障碍而合并苯二氮类药(BZD)，其中文拉法辛组4例、氟西汀组6例合并用氯硝西泮，起始剂量均为0.5~1.0 mg/d, 治疗剂量均为0.25~1.00 mg/d； 文拉法辛组6例、氟西汀组6例合并用艾司唑仑, 起始剂量均为1 mg/d， 治疗剂量均为0.25~1.00 mg/d；4~5周后22例合并用药者均逐渐撤除BZD。治疗期间部分患者因发生胃肠道不良反应而口服维生素B6，治疗后大多缓解。
3讨论
文拉法辛缓释剂在服药后缓慢释放，作用时间延长，血药浓度平稳持久，避免了普通剂型的血药浓度不稳定、不良反应大、每日服药次数多的不足，但仍保持起效迅速的特点[1]。国内外许多文献显示，文拉法辛缓释剂能有效治疗抑郁症的急性发作，长期治疗可预防复发，并且可有效地治疗广泛性焦虑[2]。Thase[3]等和Smith[4]等收集了世界各地40多篇随机双盲对照研究，论证了文拉法辛的抗抑郁作用优于单一受体再摄取抑制剂，有良好的抗抑郁和抗焦虑作用。袁勇贵[5]等报道文拉法辛对氟西汀治疗无效或疗效不佳的抑郁症患者有较好的疗效。顾牛范[6]等论述了文拉法辛治疗抑郁症的疗效优于氟西汀。作为双重再摄取抑制剂，文拉法辛有快速下调β受体敏感性的作用，在抗抑郁的同时有较好的抗焦虑作用，而抑郁症多伴有焦虑症状。
本结果显示，文拉法辛对抑郁症患者的疗效优于单受体再摄取抑制剂，起效快，可降低急性期自杀的风险。第8周临床治愈率高于氟西汀组15个百分点，这与国内外报道相似。文拉法辛组治疗第2周末的HAMD总分即有明显下降(P<0.01)，且减分率高于氟西汀组(P<0.01)；而氟西汀组在第4周末HAMD总分才有明显下降(P<0.01)。治疗第2、4周末，文拉法辛组有效率均高于氟西汀组(P<0.01)。治疗第6、8周末，文拉法辛组的临床治愈率分别高于氟西汀组(P<0.05和P<0.05)。两组药物的不良反应相同，均以胃肠道反应恶心、食欲不振为多见，发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。
本结果显示：文拉法辛缓释剂对抑郁症的疗效肯定，不良反应小，起效快于氟西汀, 对迅速控制抑郁症状、减少自杀风险有重大意义。但由于本组样本较少，两组在治疗第8周未临床治愈率的差异与治疗第6周未相比有减小趋势。因此，延长治疗观察时间，文拉法辛缓释剂组临床治愈率是否依然优于氟西汀组，尚待进一步研究。
参考文献
[1]Harvey AT, Rudolph RL ,Preskorn SH.Evidence of the dual mechanisms of action of venlafaxine[J]. Arch Gen Psychiatry ,2000,57:503-509.
[2]Feighner JP .overview of antidepressants currently used to treat anxiety disorders[J].J Clin Psychiatry,1999,60(Suppl 2):18-22.
[3]Thase ME,Entsuah AR,Rudolph RL.Remission rates during treatment with venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors[J].Br J,Psychiatry,2001,178:234-241.
[4]Smith D,Dempster C,Glanville J,et al.Efficacy and tolerability of venlaxine compared with selective serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants:a meta-analysis[J].Br J Psychiatry,2002,180:396-404.
[5]袁勇贵，张石宁.文拉法辛对治疗选择性5-HT再摄取阻滞剂无效的抑郁症患者的疗效[J].中华精神科杂志，2005，38：27-29.
[6]顾牛范，李华芳，舒良，等.文拉法辛缓释剂治疗抑郁症的双盲、随机、平行对照研究、多中心临床研究[J].中国新药与临床杂志，2002，21：66-71.
(江苏省扬州五台山医院，江苏扬州225009), http://www.100md.com(秦素萍)
【关键词 】 抑郁症；氟西汀；文拉法辛缓释剂
The efficacy and tolerability of venlafaxine and fluoxetine in treatment of patients with first-episode depression
QIN Su-ping
(WuTaiShan Hospital, Yangzhou 225009,Jiangsu, China)
【Abstract】Objective：To study the efficacy and tolerability of venlafaxine as compared with fluoxetine in treating the patients with first-episode depression. Methods:A random, single blind study was conducted in 80 first-episode depressive patients. Patients were assigned to receiving venlafaxine (75~225 mg/d) or fluoxetine (20~40 mg/d) treatment for 8 weeks. The efficacy was evaluated with the Hamiton Rating Scale for Depression (HAMD), and the side effects and laboratory test data were recorded as well.Results: 80 cases were finished the study. At the end of the 2nd week, significantly more HAMD score reduction was in venlafaxine group than in fluoxetine group .At the end of the 2nd and 4th week, the remission rates were 17.5% and 54.8%in venlafaxine group, which were significantly higher than that (2.5%and 25%) in fluoxetine group (x2=12.5, P<0.01;x2=18.51,P<0.01). At the end of the 6th and 8th weeks, the remission rate in venlafaxine group were 39% and 61%, which in fluoxetine group were 22.5%and 47.5% respectively (x2=6.336,P<0.05;x2=4.45,P<0.05). Both group had mild adverse effects(x2=0.144,P>0.05).Conclusions: Venlafaxine is effective and safe in the treatment of the depression patients.
【Key words】Depression; Fluoxetine; Venlafaxine
目前认为，抑郁症的神经生物学机理主要与中枢神经元突触间隙5-羟色胺(5-HT)及去甲肾上腺素(NE)神经递质浓度的降低有关。文拉法辛为5-HT及NE神经递质双重再摄取抑制剂，抑制神经突触前膜对5-HT及NE神经递质的再摄取，增强中枢5-HT及NE神经递质的功能，发挥抗抑郁作用。在抗抑郁的同时有较好的抗焦虑作用，其疗效在国内外临床研究已被肯定。我们采用文拉法辛缓释剂与氟西汀疗程8周的单盲评估者盲的对照研究，对文拉法辛缓释剂治疗抑郁症的有效性及安全性进行观察。
1对象和方法
1.1对象
1.1.1文拉法辛组40例，均为2004年1月-2005年8月我院精神科及医学心理门诊的患者。其中男15例，女25例；年龄18~60岁，平均(38±14)岁；病程(16±5)周；汉密尔顿抑郁量表 (17项，HAMD)评分≥18分；均符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版的抑郁发作诊断标准。均排除焦虑症、惊恐发作及高血压病等躯体疾病伴发的抑郁障碍。
1.1.2氟西汀组40例,均为我院的同期精神科及心理门诊的患者，年龄、诊断与文拉法辛组相匹配。其中男16例，女24例；年龄17~60岁，平均(37±15)岁；病程(15±6)周；HAMD评分≥18 分。均排除对氟西汀过敏，以及均排除焦虑症、惊恐发作及高血压病等躯体疾病伴发的抑郁障碍。
两组患者均为首次发病(以下称首发)患者，既往未用过抗抑郁药。入组前两组HAMD评分、年龄、性别及病程的差异无统计学意义(P>0.05)。
1.2方法
1.2.1分组及治疗按门诊号的单、偶数分为文拉法辛治疗组和氟西汀治疗组。(1)文拉法辛组：文拉法辛缓释胶囊(美国惠氏-白宫制药有限公司生产，商品名：怡诺思)治疗，剂量75~225 mg/d，平均(110±15) mg/d，起始量75 mg/d；对治疗5周后疗效不明显、有效率<50%者，3例剂量加大至150 mg/d ,1例剂量加大至225 mg/d。(2)氟西汀组：氟西汀胶囊(江苏常州制药有限公司生产)治疗，剂量20~40 mg/d，平均(25±5) mg/d；对治疗5周后疗效不明显、有效率<50%者，4例剂量加大至40 mg/d。两组总观察疗程为8 周。
1.2.2疗效评定在治疗前及治疗第1、2、4、6、8周末分别由本研究外的医生以HAMD(17项)评定疗效：≤7分为临床治愈，减分率≥50%为有效，<50%为无效。
1.2.3实验室检查治疗前及治疗过程中每半个月进行1次肝功能、肾功能、血常规、心电图测定。
1.2.4不良反应评价在治疗过程中，随时记录药物不良反应，每周测1次血压。
1.2.5统计学方法全部数据输入微机，在SPSS For Windows 10.0软件下进行，统计学处理在组间和治疗前后比较分别采用t检验和x2检验，界定值为α=0.05。
2结果
2.1文拉法辛组与氟西汀组治疗各时点的疗效比较(表1)
表1文拉法辛组与氟西汀组治疗各时点的疗效比较(略)
括号内数据为百分率(%)(x2=3.84，P=0.05; x2=6.63，P=0.01; x2=10.83，P=0.001)
由表1可见，治疗第2、4周末，文拉法辛组的有效率分别为17.5%和54.8%，氟西汀组分别为2.5%和25%，差异均有统计学意义(x2=12.5,P<0.01;x2=18.511,P<0.01)。治疗第6，8周末，文拉法辛组治愈率分别为40%和62.5%，氟西汀组分别为22.5%和47.5%，差异均有统计学意义(x2=6.336,P<0.05;x2=4.45,P<0.05)；而这两个时点有效率的组间差异无统计学意义(x2=1.681; x2=0.866，P>0.05)。
2.2文拉法辛组与氟西汀组在治疗前后HAMD总分及减分率的比较，见表2。
表2文拉法辛组与氟西汀组在治疗前后HAMD总分及减分率的比较(略)
括号内数据为减分率(%)(x2=3.84，P=0.05; x2=6.63，P=0.01; x2=10.83，P=0.001)
由表2可见, 文拉法辛组治疗第2周末的HAMD总分即有明显下降(t=6.478，P<0.01),而氟西汀组在第4周末才有明显下降(t=8.097，P<0.01)。治疗第2周末文拉法辛组HAMD减分率高于氟西汀组，差异有统计学意义(x2=10.05,P<0.01)。
2.3文拉法辛组与氟西汀组药物不良反应的比较(表3)
表3文拉法辛组与氟西汀组药物不良反应出现频率及发生率(%)的比较(略)
两组在治疗过程中分别有30%(12/40)和32.5%(13/40)的患者出现各种不良反应，差异无统计学意义(x2=0.144,P>0.05)。由表3可见，两组均以胃肠道反应恶心、食欲不振为多见，发生率的差异无统计学意义(x2=0.263; x2=0.229，P>0.05)。两组患者在治疗前后无血常规、生化、心电图的异常变化，无血压升高现象。
2.4有效治疗剂量及合并用药
文拉法辛组有效平均治疗剂量(110±20) mg/d，氟西汀组为(25±5) mg/d。文拉法辛组10例(25%)、氟西汀组12例(30%)在治疗第1~5周内因入组前有严重睡眠障碍而合并苯二氮类药(BZD)，其中文拉法辛组4例、氟西汀组6例合并用氯硝西泮，起始剂量均为0.5~1.0 mg/d, 治疗剂量均为0.25~1.00 mg/d； 文拉法辛组6例、氟西汀组6例合并用艾司唑仑, 起始剂量均为1 mg/d， 治疗剂量均为0.25~1.00 mg/d；4~5周后22例合并用药者均逐渐撤除BZD。治疗期间部分患者因发生胃肠道不良反应而口服维生素B6，治疗后大多缓解。
3讨论
文拉法辛缓释剂在服药后缓慢释放，作用时间延长，血药浓度平稳持久，避免了普通剂型的血药浓度不稳定、不良反应大、每日服药次数多的不足，但仍保持起效迅速的特点[1]。国内外许多文献显示，文拉法辛缓释剂能有效治疗抑郁症的急性发作，长期治疗可预防复发，并且可有效地治疗广泛性焦虑[2]。Thase[3]等和Smith[4]等收集了世界各地40多篇随机双盲对照研究，论证了文拉法辛的抗抑郁作用优于单一受体再摄取抑制剂，有良好的抗抑郁和抗焦虑作用。袁勇贵[5]等报道文拉法辛对氟西汀治疗无效或疗效不佳的抑郁症患者有较好的疗效。顾牛范[6]等论述了文拉法辛治疗抑郁症的疗效优于氟西汀。作为双重再摄取抑制剂，文拉法辛有快速下调β受体敏感性的作用，在抗抑郁的同时有较好的抗焦虑作用，而抑郁症多伴有焦虑症状。
本结果显示，文拉法辛对抑郁症患者的疗效优于单受体再摄取抑制剂，起效快，可降低急性期自杀的风险。第8周临床治愈率高于氟西汀组15个百分点，这与国内外报道相似。文拉法辛组治疗第2周末的HAMD总分即有明显下降(P<0.01)，且减分率高于氟西汀组(P<0.01)；而氟西汀组在第4周末HAMD总分才有明显下降(P<0.01)。治疗第2、4周末，文拉法辛组有效率均高于氟西汀组(P<0.01)。治疗第6、8周末，文拉法辛组的临床治愈率分别高于氟西汀组(P<0.05和P<0.05)。两组药物的不良反应相同，均以胃肠道反应恶心、食欲不振为多见，发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。
本结果显示：文拉法辛缓释剂对抑郁症的疗效肯定，不良反应小，起效快于氟西汀, 对迅速控制抑郁症状、减少自杀风险有重大意义。但由于本组样本较少，两组在治疗第8周未临床治愈率的差异与治疗第6周未相比有减小趋势。因此，延长治疗观察时间，文拉法辛缓释剂组临床治愈率是否依然优于氟西汀组，尚待进一步研究。
参考文献
[1]Harvey AT, Rudolph RL ,Preskorn SH.Evidence of the dual mechanisms of action of venlafaxine[J]. Arch Gen Psychiatry ,2000,57:503-509.
[2]Feighner JP .overview of antidepressants currently used to treat anxiety disorders[J].J Clin Psychiatry,1999,60(Suppl 2):18-22.
[3]Thase ME,Entsuah AR,Rudolph RL.Remission rates during treatment with venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors[J].Br J,Psychiatry,2001,178:234-241.
[4]Smith D,Dempster C,Glanville J,et al.Efficacy and tolerability of venlaxine compared with selective serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants:a meta-analysis[J].Br J Psychiatry,2002,180:396-404.
[5]袁勇贵，张石宁.文拉法辛对治疗选择性5-HT再摄取阻滞剂无效的抑郁症患者的疗效[J].中华精神科杂志，2005，38：27-29.
[6]顾牛范，李华芳，舒良，等.文拉法辛缓释剂治疗抑郁症的双盲、随机、平行对照研究、多中心临床研究[J].中国新药与临床杂志，2002，21：66-71.
(江苏省扬州五台山医院，江苏扬州225009), http://www.100md.com(秦素萍)