寻求延缓糖尿病发生和发展的解决之道
近期及未来的几年中,将会有多项旨在探索糖尿病防治方法的大型临床研究结果问世,如DREAM和ADOPT研究等。这些研究结果将会对未来糖尿病的预防和治疗产生怎样的影响?对缓解当今糖尿病严重形势起到怎样的作用?在本届美国糖尿病学会(ADA)年会期间,召开了一次题为“大型临床研究将会对2型糖尿病产生何种影响?”的继续医学教育(CME)会议。与会专家指出,我们进行这些大型研究的根本目的只有一个,就是——
国际糖尿病联盟(IDF)曾多次警告,至2025年,全球糖尿病人数将从2003年的1.94亿上升至3.33亿,其中绝大多数为2型糖尿病。而且这些患者极易发生心血管疾病(CVD)、失明、肾衰和截肢等并发症,严重影响患者的预期寿命和生活质量。社会和经济负担快速增长,如何延缓和预防糖尿病及其并发症的发生和发展成为公众瞩目的焦点。然而,在需求解决方案的过程中,我们似乎遭遇到了难以突破的瓶颈。
当前糖尿病防治亟待解决的难题
, 百拇医药
大量证据表明,即使患者血糖水平未达糖尿病的诊断标准,如尚处在糖耐量减低(IGT)和空腹血糖受损(IFG)阶段,高血糖对机体的损害就已经开始。在高血糖的早期阶段,胰岛素抵抗是疾病发生的主要因素,随后出现β细胞功能从过度分泌转向衰竭,导致2型糖尿病的发生,而且β细胞功能会在整个糖尿病病程中持续下降,所有这一切导致了心血管并发症的发生及糖尿病的最终恶化。
正如UKPDS研究显示,从第1年到第6年,无论在单纯饮食控制、磺脲类、二甲双胍还是胰岛素治疗组,β细胞功能都持续下降,而且糖化血红蛋白(HbA1C)升高和β细胞功能下降直接相关。因此在UKPDS中,各种药物最终失效的主要原因在于β细胞功能衰竭。以上结果表明,为阻止或延缓疾病进展,必须针对疾病背后的病理生理原因进行治疗。
改善胰岛素抵抗和保护β细胞是关键
胰岛素抵抗和β细胞功能降低在糖尿病及其并发症的发生发展中起关键作用。
, 百拇医药
1. 胰岛素抵抗
胰岛素抵抗在2型糖尿病的发生中起重要作用,并会导致不良的心血管结局。所以在疾病早期阶段,应用改善胰岛素敏感性的干预方法是有益的,如运动、减轻体重和使用胰岛素增敏剂包括噻唑烷二酮类药物(TZD)等。TZD是直接增加外周靶组织胰岛素敏感性的药物,通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ),调节参与葡萄糖或脂代谢的基因表达,达到增加胰岛素敏感性的目的。
2. β细胞功能下降
从UKPDS研究中可以看到,β细胞功能衰竭似乎是血糖升高的直接原因。大量研究数据提示,TZD还具有阻止β细胞功能下降的作用。首先,体内和体外的研究表明,TZD可直接作用于β细胞,特别是PPARγ在β细胞中表达,使得TZD可以通过此途径直接影响胰岛形态和β细胞功能。TZD对β细胞的有益影响包括增强胰岛素分泌能力,提高β细胞存活率,维持β细胞数量并减少淀粉样沉积。临床证据也支持TZD有改善β细胞功能的作用,如TZD可降低患者的胰岛素原和胰岛素比值,恢复第一时相胰岛素分泌,增强β细胞对血糖变化的敏感性等。此外,TZD还可通过缓解糖、脂毒性,降低胰岛分泌胰岛素负担等途径,间接作用于β细胞,提高β细胞功能。
, 百拇医药
既然TZD可以针对糖尿病发生发展的基本因素起作用,那么TZD是否能够延缓或预防糖尿病及其并发症的发生和发展?
TZD前景乐观
一些小型的临床研究表明,在IGT和胰岛素抵抗的患者中,TZD可显著延缓和预防2型糖尿病的发生,与对照组相比,糖尿病风险降低90%。在2型糖尿病患者中,也有证据提示在二甲双胍和磺脲类药物基础上加用TZD,可延缓疾病进展至少2年。所以在此基础上,开展了一些大型、长期的临床研究。
TZD预防糖尿病研究:DPP研究比较了生活方式干预、二甲双胍和曲格列酮对IGT患者新发糖尿病的影响。在为期3年的治疗中,与安慰剂相比,生活方式干预和二甲双胍使2型糖尿病的发生风险分别降低58%和31%。而曲格列酮组因曲格列酮撤市而提前终止,但在这短暂的治疗期间(约1年),曲格列酮使糖尿病风险降低了75%,而且在随后4年的随访期内,其有益作用持续存在。TRIPOD和PIPOD研究同样显示,曲格列酮治疗可使有妊娠糖尿病史的妇女糖尿病发生风险降低55%,在改用吡格列酮后依然显示了TZD治疗的有益作用。以上结果提示,TZD在增加胰岛素敏感性、减少胰岛素分泌需求和保护胰岛β细胞功能等方面具有类效应。然而,由于研究时间较短,因此为TZD是否能长期有效地预防糖尿病发生留下了悬念。
, 百拇医药
TZD治疗糖尿病研究:PROactive是第一项已公布的大型TZD(吡格列酮)治疗2型糖尿病转归研究,共纳入超过5000例病程处于相对晚期的2型糖尿病患者(平均糖尿病病程8年,已出现大血管并发症),研究目的在于观察吡格列酮治疗3年对此类人群心血管事件的影响。结果显示,吡格列酮使次要复合终点(全因死亡、非致死性心梗和卒中)显著降低达16%(P=0.027),而且需要使用胰岛素治疗的患者减少。但由于入选患者处于病程相对晚期阶段,心血管并发症已经出现,而且治疗时间较短只有3年,所以主要心血管联合终点事件未能显著降低。另外,PROactive试验在设计时未计划研究TZD对疾病进展的影响,因此总体上,PROactive研究未能完全回答TZD是否能延缓糖尿病及其并发症的发生和发展。
其他一些正在进行的TZD治疗2型糖尿病长期研究正试图回答这些问题,并有可能获得阳性结果,如即将分别于2006年欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会和IDF会议上公布结果的DREAM(Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication)和ADOPT(A Diabetes Outcome Progression Trial)研究。
, 百拇医药
DREAM和ADOPT研究结果令人期待
这是两项评价罗格列酮治疗是否能延缓疾病进展和保护β细胞功能的大型临床研究,其研究结果将对遏制糖尿病及其并发症的高发趋势产生深远影响,其中DREAM研究是在IFG和(或)IGT人群中进行的糖尿病预防研究,ADOPT研究是在新诊断糖尿病患者中进行的糖尿病干预研究。
1. DREAM研究
始于2001年的DREAM研究将是首个评价TZD是否能延缓IFG/IGT向2型糖尿病进展的大型研究。来自全球21个国家191个研究中心的5000余例IFG和(或)IGT个体入选该研究,所有入选者罹患糖尿病的风险为5%/年。在14~20天的安慰剂导入期后,患者随机进入罗格列酮(8 mg/d)或安慰剂和雷米普利(15 mg/d)或安慰剂治疗的2×2析因设计(图1),随访3~5年,约20%患者每年检测颈动脉超声,以了解动脉粥样硬化的进展情况。研究主要终点为出现2型糖尿病或死亡;次要终点包括逆转至正常糖耐量、血糖控制水平、β细胞功能改变、胰岛素抵抗和心肾转归。
, 百拇医药
DREAM研究结果将扩展我们现有的知识,不仅在于证实罗格列酮是否能预防2型糖尿病的发生,而且将评估治疗相关的胰岛素敏感性和β细胞功能改变在糖尿病预防中的重要性。目前TZD还未获得治疗IGT的适应证,相信该研究结果的公布将为糖尿病预防策略的制定提供进一步证据。
2. ADOPT研究
在UKPDS研究中,由于很多患者应用了联合降糖治疗,所以很难进行单药间疗效的比较,而且UKPDS研究显示,二甲双胍、磺脲类和胰岛素治疗都可在短期内改善患者的血糖控制,但是不能预防β细胞衰竭或长期血糖恶化。所以研究者设计了ADOPT研究,比较罗格列酮与二甲双胍和格列本脲单药治疗对新诊断2型糖尿病(<3年)血糖控制和疾病进展的影响。
ADOPT研究开始于2000年3月,计划纳入超过3600例未服用过降糖药物的新诊断糖尿病患者,平均HbA1C约7.2%~7.3%。在4周的安慰剂导入期后,随机接受罗格列酮、格列本脲或二甲双胍治疗,并逐渐调整剂量,随访4年(图2)。研究主要终点是至单药治疗失败时间,定义为在最大有效剂量或耐受量至少治疗6周情况下空腹血糖超过180 mg/dl(10 mmol/L)。次要终点为4年后β细胞功能、胰岛素敏感性、血脂紊乱、尿白蛋白、血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤维蛋白原和C反应蛋白的变化。
, 百拇医药
ADOPT研究将为回答降糖药物的作用机制是否对延缓疾病进展起重要作用?以及β细胞功能与胰岛素敏感性的改变与延缓疾病进展的相关性?等问题提供有价值的信息。可使临床医生更好地了解不同作用机制的降糖药物对血糖控制、β细胞功能、心血管危险因素和2型糖尿病进展等的治疗效果,为临床用药提供依据。
小 结
2型糖尿病的发病机制中包含了许多复杂的病理生理过程,如胰岛素抵抗和β细胞功能下降等,这些因素导致了糖尿病及其并发症的产生和发展。越来越多的证据提示,我们有可能在2型糖尿病或糖尿病前期阶段延缓疾病进程。一些正在进行的转归研究将告诉我们可能的临床解决方案,如即将公布结果的DREAM研究和ADOPT研究。两项研究都试图寻找更有效针对2型糖尿病病理基础进行治疗的药物,以解决目前临床面临的难题,为临床选择何种治疗方案提供明确答案。2型糖尿病正在严重威胁全球健康,这些试验结果势必对延缓2型糖尿病及其并发症的发生和发展,阻断这一慢性严重疾病的流行产生深远影响。, 百拇医药
国际糖尿病联盟(IDF)曾多次警告,至2025年,全球糖尿病人数将从2003年的1.94亿上升至3.33亿,其中绝大多数为2型糖尿病。而且这些患者极易发生心血管疾病(CVD)、失明、肾衰和截肢等并发症,严重影响患者的预期寿命和生活质量。社会和经济负担快速增长,如何延缓和预防糖尿病及其并发症的发生和发展成为公众瞩目的焦点。然而,在需求解决方案的过程中,我们似乎遭遇到了难以突破的瓶颈。
当前糖尿病防治亟待解决的难题
, 百拇医药
大量证据表明,即使患者血糖水平未达糖尿病的诊断标准,如尚处在糖耐量减低(IGT)和空腹血糖受损(IFG)阶段,高血糖对机体的损害就已经开始。在高血糖的早期阶段,胰岛素抵抗是疾病发生的主要因素,随后出现β细胞功能从过度分泌转向衰竭,导致2型糖尿病的发生,而且β细胞功能会在整个糖尿病病程中持续下降,所有这一切导致了心血管并发症的发生及糖尿病的最终恶化。
正如UKPDS研究显示,从第1年到第6年,无论在单纯饮食控制、磺脲类、二甲双胍还是胰岛素治疗组,β细胞功能都持续下降,而且糖化血红蛋白(HbA1C)升高和β细胞功能下降直接相关。因此在UKPDS中,各种药物最终失效的主要原因在于β细胞功能衰竭。以上结果表明,为阻止或延缓疾病进展,必须针对疾病背后的病理生理原因进行治疗。
改善胰岛素抵抗和保护β细胞是关键
胰岛素抵抗和β细胞功能降低在糖尿病及其并发症的发生发展中起关键作用。
, 百拇医药
1. 胰岛素抵抗
胰岛素抵抗在2型糖尿病的发生中起重要作用,并会导致不良的心血管结局。所以在疾病早期阶段,应用改善胰岛素敏感性的干预方法是有益的,如运动、减轻体重和使用胰岛素增敏剂包括噻唑烷二酮类药物(TZD)等。TZD是直接增加外周靶组织胰岛素敏感性的药物,通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ),调节参与葡萄糖或脂代谢的基因表达,达到增加胰岛素敏感性的目的。
2. β细胞功能下降
从UKPDS研究中可以看到,β细胞功能衰竭似乎是血糖升高的直接原因。大量研究数据提示,TZD还具有阻止β细胞功能下降的作用。首先,体内和体外的研究表明,TZD可直接作用于β细胞,特别是PPARγ在β细胞中表达,使得TZD可以通过此途径直接影响胰岛形态和β细胞功能。TZD对β细胞的有益影响包括增强胰岛素分泌能力,提高β细胞存活率,维持β细胞数量并减少淀粉样沉积。临床证据也支持TZD有改善β细胞功能的作用,如TZD可降低患者的胰岛素原和胰岛素比值,恢复第一时相胰岛素分泌,增强β细胞对血糖变化的敏感性等。此外,TZD还可通过缓解糖、脂毒性,降低胰岛分泌胰岛素负担等途径,间接作用于β细胞,提高β细胞功能。
, 百拇医药
既然TZD可以针对糖尿病发生发展的基本因素起作用,那么TZD是否能够延缓或预防糖尿病及其并发症的发生和发展?
TZD前景乐观
一些小型的临床研究表明,在IGT和胰岛素抵抗的患者中,TZD可显著延缓和预防2型糖尿病的发生,与对照组相比,糖尿病风险降低90%。在2型糖尿病患者中,也有证据提示在二甲双胍和磺脲类药物基础上加用TZD,可延缓疾病进展至少2年。所以在此基础上,开展了一些大型、长期的临床研究。
TZD预防糖尿病研究:DPP研究比较了生活方式干预、二甲双胍和曲格列酮对IGT患者新发糖尿病的影响。在为期3年的治疗中,与安慰剂相比,生活方式干预和二甲双胍使2型糖尿病的发生风险分别降低58%和31%。而曲格列酮组因曲格列酮撤市而提前终止,但在这短暂的治疗期间(约1年),曲格列酮使糖尿病风险降低了75%,而且在随后4年的随访期内,其有益作用持续存在。TRIPOD和PIPOD研究同样显示,曲格列酮治疗可使有妊娠糖尿病史的妇女糖尿病发生风险降低55%,在改用吡格列酮后依然显示了TZD治疗的有益作用。以上结果提示,TZD在增加胰岛素敏感性、减少胰岛素分泌需求和保护胰岛β细胞功能等方面具有类效应。然而,由于研究时间较短,因此为TZD是否能长期有效地预防糖尿病发生留下了悬念。
, 百拇医药
TZD治疗糖尿病研究:PROactive是第一项已公布的大型TZD(吡格列酮)治疗2型糖尿病转归研究,共纳入超过5000例病程处于相对晚期的2型糖尿病患者(平均糖尿病病程8年,已出现大血管并发症),研究目的在于观察吡格列酮治疗3年对此类人群心血管事件的影响。结果显示,吡格列酮使次要复合终点(全因死亡、非致死性心梗和卒中)显著降低达16%(P=0.027),而且需要使用胰岛素治疗的患者减少。但由于入选患者处于病程相对晚期阶段,心血管并发症已经出现,而且治疗时间较短只有3年,所以主要心血管联合终点事件未能显著降低。另外,PROactive试验在设计时未计划研究TZD对疾病进展的影响,因此总体上,PROactive研究未能完全回答TZD是否能延缓糖尿病及其并发症的发生和发展。
其他一些正在进行的TZD治疗2型糖尿病长期研究正试图回答这些问题,并有可能获得阳性结果,如即将分别于2006年欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会和IDF会议上公布结果的DREAM(Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication)和ADOPT(A Diabetes Outcome Progression Trial)研究。
, 百拇医药
DREAM和ADOPT研究结果令人期待
这是两项评价罗格列酮治疗是否能延缓疾病进展和保护β细胞功能的大型临床研究,其研究结果将对遏制糖尿病及其并发症的高发趋势产生深远影响,其中DREAM研究是在IFG和(或)IGT人群中进行的糖尿病预防研究,ADOPT研究是在新诊断糖尿病患者中进行的糖尿病干预研究。
1. DREAM研究
始于2001年的DREAM研究将是首个评价TZD是否能延缓IFG/IGT向2型糖尿病进展的大型研究。来自全球21个国家191个研究中心的5000余例IFG和(或)IGT个体入选该研究,所有入选者罹患糖尿病的风险为5%/年。在14~20天的安慰剂导入期后,患者随机进入罗格列酮(8 mg/d)或安慰剂和雷米普利(15 mg/d)或安慰剂治疗的2×2析因设计(图1),随访3~5年,约20%患者每年检测颈动脉超声,以了解动脉粥样硬化的进展情况。研究主要终点为出现2型糖尿病或死亡;次要终点包括逆转至正常糖耐量、血糖控制水平、β细胞功能改变、胰岛素抵抗和心肾转归。
, 百拇医药
DREAM研究结果将扩展我们现有的知识,不仅在于证实罗格列酮是否能预防2型糖尿病的发生,而且将评估治疗相关的胰岛素敏感性和β细胞功能改变在糖尿病预防中的重要性。目前TZD还未获得治疗IGT的适应证,相信该研究结果的公布将为糖尿病预防策略的制定提供进一步证据。
2. ADOPT研究
在UKPDS研究中,由于很多患者应用了联合降糖治疗,所以很难进行单药间疗效的比较,而且UKPDS研究显示,二甲双胍、磺脲类和胰岛素治疗都可在短期内改善患者的血糖控制,但是不能预防β细胞衰竭或长期血糖恶化。所以研究者设计了ADOPT研究,比较罗格列酮与二甲双胍和格列本脲单药治疗对新诊断2型糖尿病(<3年)血糖控制和疾病进展的影响。
ADOPT研究开始于2000年3月,计划纳入超过3600例未服用过降糖药物的新诊断糖尿病患者,平均HbA1C约7.2%~7.3%。在4周的安慰剂导入期后,随机接受罗格列酮、格列本脲或二甲双胍治疗,并逐渐调整剂量,随访4年(图2)。研究主要终点是至单药治疗失败时间,定义为在最大有效剂量或耐受量至少治疗6周情况下空腹血糖超过180 mg/dl(10 mmol/L)。次要终点为4年后β细胞功能、胰岛素敏感性、血脂紊乱、尿白蛋白、血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤维蛋白原和C反应蛋白的变化。
, 百拇医药
ADOPT研究将为回答降糖药物的作用机制是否对延缓疾病进展起重要作用?以及β细胞功能与胰岛素敏感性的改变与延缓疾病进展的相关性?等问题提供有价值的信息。可使临床医生更好地了解不同作用机制的降糖药物对血糖控制、β细胞功能、心血管危险因素和2型糖尿病进展等的治疗效果,为临床用药提供依据。
小 结
2型糖尿病的发病机制中包含了许多复杂的病理生理过程,如胰岛素抵抗和β细胞功能下降等,这些因素导致了糖尿病及其并发症的产生和发展。越来越多的证据提示,我们有可能在2型糖尿病或糖尿病前期阶段延缓疾病进程。一些正在进行的转归研究将告诉我们可能的临床解决方案,如即将公布结果的DREAM研究和ADOPT研究。两项研究都试图寻找更有效针对2型糖尿病病理基础进行治疗的药物,以解决目前临床面临的难题,为临床选择何种治疗方案提供明确答案。2型糖尿病正在严重威胁全球健康,这些试验结果势必对延缓2型糖尿病及其并发症的发生和发展,阻断这一慢性严重疾病的流行产生深远影响。, 百拇医药